Poruchy opakované expanze trinukleotidů (také známé jako poruchy opakované expanze trinukleotidů, poruchy opakované expanze trinukleotidů nebo poruchy opakování kodonu) jsou soubor genetických poruch způsobených opakováním trinukleotidů v určitých genech, které překračují normální, stabilní, práh, který se liší v jednotlivých genech. Mutace je podmnožinou nestabilních mikrosatelitních opakování, které se vyskytují ve všech genomových sekvencích. Pokud je opakování přítomno ve zdravém genu, dynamická mutace může zvýšit počet opakování a vést k defektnímu genu.
Od počátku 90. let je charakterizována nová třída molekulárních onemocnění na základě přítomnosti nestabilních a abnormálních expanzí DNA-triplet (trinukleotidů). Prvním zjištěným onemocněním triplet byl křehký X syndrom, který byl od té doby mapován na dlouhé rameno chromozomu X. V tomto bodě je v genu, který u těchto pacientů způsobuje křehký X syndrom, 230 až 4000 opakování CGG, ve srovnání s 60 až 230 opakováními u nosičů a 5 až 54 opakováními u normálních lidí. Chromozomální nestabilita vyplývající z této expanze trinukleotidů se klinicky projevuje mentální retardací, výraznými rysy obličeje a makroorchidismem u mužů. Druhé, související opakované onemocnění DNA-triplet, křehký X-E syndrom, bylo rovněž identifikováno na chromozomu X, ale bylo zjištěno, že je výsledkem rozšířeného opakování GCC. Identifikace opakování trinukleotidů jako základu onemocnění vnesla jasnost do našeho chápání komplexního souboru dědičných neurologických onemocnění.
Vzhledem k tomu, že bylo objeveno více nemocí s opakovanou expanzí, bylo vytvořeno několik kategorií pro jejich seskupení na základě podobných charakteristik. Do kategorie I patří Huntingtonova choroba (HD) a spinocerebellární ataxie, které jsou způsobeny opakovanou expanzí CAG v proteinových kódech specifických genů. Rozšíření kategorie II bývají fenotypicky různorodější s heterogenními expanzemi, které jsou obecně malého rozsahu, ale vyskytují se i v exonech genů. Do kategorie III patří syndrom křehkého X, myotonická dystrofie, dvě spinocerebellární ataxie, juvenilní myoklonická epilepsie a Friedreichova ataxie. Tyto choroby jsou charakterizovány typicky mnohem většími opakovanými expanzemi než první dvě skupiny a opakování se nacházejí mimo proteinové kódující oblasti genů.
V současné době je známo, že deset neurologických poruch je způsobeno zvýšeným počtem opakování CAG, typicky v kódujících oblastech jinak nepříbuzných proteinů. Během syntézy proteinů jsou rozšířené opakování CAG přeloženy do řady nepřerušovaných zbytků glutaminu tvořících tzv. polyglutaminový trakt. Takové polyglutaminové trakty mohou podléhat zvýšené agregaci.
Nedávné výsledky naznačují, že opakování CAG nemusí být vždy přeloženo, aby došlo k toxicitě. Výzkumníci z Pensylvánské univerzity prokázali, že u ovocných mušek je protein dříve známý tím, že váže opakování CUG (muscleblind, nebo mbl) také schopen vázat opakování CAG. Navíc, když bylo opakování CAG změněno na opakující se sérii CAACAG (což se také překládá na polyQ), toxicita byla dramaticky snížena. Lidský homolog mbl, MBNL1, který byl původně identifikován jako vázající opakování CUG v RNA, byl od té doby prokázán, že váže také opakování CAG (a CCG).
Tyto poruchy jsou charakterizovány autozomálně dominantním způsobem dědičnosti (s výjimkou spino-bulbární svalové atrofie, která vykazuje dědičnost vázanou na X), nástupem středního věku, progresivním průběhem a korelací počtu opakování CAG se závažností onemocnění a věkem při nástupu. Rodinné studie také naznačily, že tato onemocnění jsou spojena s očekáváním, tendencí k progresivně časnější nebo závažnější expresi onemocnění v následných generacích. Ačkoli jsou geny způsobující onemocnění široce vyjádřeny ve všech známých polyglutaminových onemocněních, každé onemocnění vykazuje extrémně selektivní vzorec neurodegenerace.
Anita Hardingová jako první identifikovala korelaci mezi opakovanou expanzí trinukleotidů a onemocněními způsobujícími neurologickou dysfunkci. V současnosti je zdokumentováno 14 poruch opakovaných trinukleotidů, které postihují člověka.
Běžný příznak onemocnění PolyQ je charakterizován postupnou degenerací nervových buněk, které obvykle postihují lidi v pozdějším věku. Ačkoli tato onemocnění sdílejí stejný opakovaný kodon (CAG) a některé příznaky, opakování různých onemocnění polyglutaminem se vyskytuje na různých chromozomech.
Nemoci non-PolyQ nesdílejí žádné specifické příznaky a jsou na rozdíl od nemocí PolyQ.
Poruchy recidivy trinukleotidů obecně vykazují genetické očekávání, kdy se jejich závažnost zvyšuje s každou další generací, která je dědí.
Poruchy opakování trinukleotidů jsou výsledkem rozsáhlého zdvojení jednoho kodonu. Ve skutečnosti je příčinou expanze trinukleotidů až do počtu opakování nad určitou prahovou úroveň.
Zajímavou otázkou je, proč se rozšiřují tři nukleotidy, a ne dva nebo čtyři nebo nějaké jiné číslo. Dinukleotidové opakování je společným rysem genomu obecně, stejně jako větší opakování (např. VNTR – Variable Number Tandem Repeats). Jednou z možností je, že opakování, která nejsou násobkem tří, by nebyla životaschopná. Trinukleotidové opakované expanze bývají blízko kódujících oblastí genomu, a proto opakování, která nejsou násobky tří, by mohla způsobit frameshift mutace, které by byly smrtící [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Tato část je pahýl. Můžete pomoci tím, že k ní přidáte.
Přes polovinu těchto poruch je opakovaný kodon CAG , který v kódovací oblasti , a kódy pro glutamin ( Q ), což vede k polyglutaminovému traktu . Tyto nemoci jsou běžně označovány jako polyglutamin ( nebo PolyQ ) onemocnění . Zbývající poruchy opakované kodony nekódují pro glutamin a jsou klasifikovány jako non – polyglutamin onemocnění .
Polyglutamin (PolyQ) Nemoci
Nemoci jiné než polyglutaminové
Opakovaná expanze trinukleotidu
Trinukleotidová opakovaná expanze, také známá jako tripletová opakovaná expanze, je mutace DNA zodpovědná za vyvolání jakéhokoli typu poruchy zařazené do kategorie trinukleotidové opakované poruchy. Ty jsou v dynamické genetice označovány jako dynamické mutace.
Expanze trojčat je způsobena skluzem během replikace DNA. Vzhledem k opakující se povaze sekvence DNA v těchto oblastech se mohou během replikace DNA vytvářet struktury „loop out“ při zachování komplementárního paringu bází mezi rodičovským vláknem a syntetizovaným dceřiným vláknem. Pokud se struktura loop out vytvoří ze sekvence na dceřiném vlákně, bude to mít za následek zvýšení počtu opakování. Pokud se však struktura loop out vytvoří na rodičovském vlákně, dojde ke snížení počtu opakování. Zdá se, že expanze těchto opakování je častější než jejich redukce. Obecně platí, že čím větší je expanze, tím je pravděpodobnější, že způsobí onemocnění nebo zvýší závažnost onemocnění. Tato vlastnost má za následek charakteristické očekávání pozorované u poruch opakování trinukleotidů. Očekávání popisuje tendenci stáří nástupu ke snížení a závažnost příznaků ke zvýšení během následujících generací postižené rodiny v důsledku rozšíření těchto opakování.
V roce 2007 byl vytvořen nový model onemocnění, který vysvětluje progresi Huntingtonovy choroby a podobných trinukleotidových opakovaných poruch, které v simulacích, jak se zdá, přesně předpovídají věk nástupu a způsob, jakým bude nemoc postupovat u jedince, na základě počtu opakování genetické mutace.