Předpulzní inhibice: předcházející podnět zeslabuje úlekovou reakci.
Prepulzní inhibice (PPI) je neurologický jev, při kterém slabší prestimulus (prepuls) inhibuje reakci organismu na následný silný překvapivý stumulus (puls). Tyto podněty jsou obvykle akustické, ale používají se i hmatové, lehké, vzduchové podněty. Snížení amplitudy úleku odráží schopnost nervového systému dočasně se přizpůsobit silnému smyslovému podnětu, když je dán předcházející slabší signál varující organismus. PPI je detekována u mnoha druhů od myší po člověka. Ačkoli rozsah adaptace ovlivňuje mnoho systémů, nejpohodlnější k měření jsou svalové reakce, které jsou obvykle zmenšeny v důsledku nervové inhibice.
Nedostatky prepulzní inhibice se projevují neschopností odfiltrovat zbytečné informace; souvisí s abnormalitami senzoricko-motorického gatingu. Takové deficity jsou zaznamenány u pacientů trpících onemocněními, jako je schizofrenie a Alzheimerova choroba, a u lidí pod vlivem léků, chirurgických manipulací, mutací. Lidské studie PPI byly shrnuty v přehledu Braff et. al. v roce 2001.
Hlavními třemi částmi procedury jsou předpulsní, lekavý podnět a lekavý reflex. Používají se různé intervaly předpulzního až pulzního podnětu, neboli předstihové intervaly: 30, 60, 120, 240 a 480 ms. Lead interval se počítá od začátku předpulzního podnětu do začátku pulzu.
Při intervalu přesahujícím 500 ms je nejpravděpodobnější, že bude následovat předpulzní podnět – zvýšená odezva.
Jako akustický lekavý podnět se obvykle používá náraz bílého šumu.
Typická doba trvání je 20 ms pro předpulzní podnět a 40 ms pro pulzní podnět.
Při studiích na lidech se používá šum pozadí s 65-70 dB a při pokusech na hlodavcích s 30-40 dB.
Prepuls se obvykle nastavuje o 3-12 dB hlasitěji než pozadí.
U hlodavců se reakce na podnět měří pomocí tzv. automatizovaných „lekavých komor“ nebo „stabilizérových komor“, přičemž detektory zaznamenávají reakci celého těla. U lidí by jako měřítko mohly být použity pohyby očních svalů („reflex mrknutí oka“ nebo „odezva mrknutí oka“ hodnocená pomocí elektromyografického záznamu očního svalu orbicularis a oklulografií).
Výsledky samotného pulsu se porovnávají s předpulzním a procento snížení úlekového reflexu představuje inhibici předpulsu.
Je třeba vzít v úvahu možné poškození sluchu, protože například u několika kmenů myší se po dozrání vyvine vysokofrekvenční ztráta sluchu.
Narušení PPI jsou studována u lidí a mnoha dalších druhů. Nejvíce jsou studovány deficity PPI u schizofrenie, i když toto onemocnění není jediné, které takové deficity způsobuje. Byly zaznamenány u schizotypální poruchy osobnosti, obsedantně-kompulzivní poruchy (Swerdlow et. al., 1993), Huntingtonovy choroby, noční enurézy a poruchy pozornosti (Ornitz et al. 1992) a Tourettova syndromu (Swerdlow et al. 1994; Castellanos et al. 1996). Podle jedné studie lidé, kteří mají epilepsii spánkového laloku s psychózou, také vykazují pokles PPI, na rozdíl od těch, kteří mají TLE bez psychózy. Proto deficity PPI nejsou typické pro konkrétní onemocnění, ale spíše vypovídají o poruchách ve specifickém mozkovém okruhu.
Deficit PPI u schizofrenie
Deficity PPI představují dobře popsaný nález u schizofrenie, první zpráva pochází z roku 1978 Abnormality jsou zaznamenány také u neovlivněných příbuzných pacientů. V jedné studii pacienti nevykazovali zvýšenou hodnotu PPI u prepulzů. Bylo prokázáno, že dopamin, který hraje hlavní roli u schizofrenie, reguluje v modelech hlodavců senzoricko-motorický gating. Tato zjištění odpovídají dopaminové hypotéze schizofrenie. Teoreticky může narušení PPI u schizofrenie souviset s procesy smyslového zaplavení a kognitivní fragmentace.
Bylo prokázáno, že antipsychotická léčba u pacientů zvyšuje PPI, přičemž atypická antipsychotika mají větší účinek. Pacienti vykazují stejné genderové rozdíly v PPI jako zdraví lidé: muži mají vyšší PPI v porovnání s ženami. Jedním z významných zjištění je, že pacienti mají specifický nedostatek PPI s 60 ms prepulzními intervaly v porovnání s intervaly jiných délek; to tak zůstává i při antipsychotické léčbě.
Druhým faktem je vliv kouření cigaret. Nekuřáci mají nižší hodnoty PPI ve srovnání s kuřáky a silní kuřáci mají nejvyšší hodnoty PPI. Toto zjištění je v souladu s vysokou mírou kouření u pacientů se schizofrenií, která se odhaduje na 70%, přičemž mnoho pacientů vykouří více než 30 cigaret denně. Kouření tak může být způsobem samoléčby. Některé studie ukazují spojitost schizofrenie s geny CHRNA7 a CHRFAM7A, které kódují alfa7 podjednotku nikotinových receptorů, ale jiné studie jsou negativní. Oproti předpovědím nikotinový receptor alfa7 podjednotka knockout myši nevykazují poruchy PPI.
Narušení PPI u hlodavců
Modely myší se široce používají k testování hypotéz spojujících genetické komponenty různých onemocnění se senzoricko-motorickým gatingem. Zatímco některé hypotézy v testu obstály, jiné nikoliv, protože některé modely myší vykazují oproti očekáváním nezměněný nebo zvýšený PPI, jako v testech u myší s deficitem COMT.
Určité chirurgické zákroky také narušují PPI u zvířat, pomáhají rozplést základní obvody.
Pro pochopení a modelování patologie schizofrenie se provádí mnoho studií PPI na zvířatech. Techniky narušení PPI u hlodavců podobné schizofrenii byly v jednom přehledu rozděleny do čtyř modelů:
Různé chemické sloučeniny jsou testovány na zvířatech s takovým deficitem. Sloučeniny, které jsou schopny obnovit PPI, by mohly být dále zkoumány pro jejich potenciální antipsychotickou roli.