PTSD vykazuje biochemické změny v mozku a těle, které se liší od jiných psychiatrických poruch, jako je deprese.
U pacientů s PTSD je suprese kortizolu dexamethasonem silná, zatímco u pacientů s těžkou depresí je slabá. U většiny pacientů s PTSD je sekrece kortizolu v moči nízká, zároveň je sekrece katecholaminu vysoká a poměr norepinefrin/kortizol je zvýšený. Hladiny katecholaminu v mozku jsou nízké a koncentrace faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) jsou vysoké. Dochází také ke zvýšené citlivosti osy hypothalamic-hypofýza-nadledviny (HPA osa), se silnou negativní zpětnou vazbou kortizolu, vzhledem k obecně zvýšené citlivosti kortizolových receptorů (Yehuda, 2001).
Reakce na stres u PTSD je abnormální s dlouhodobě vysokými hladinami norepinefrinu, zároveň s nízkou hladinou kortizolu, což je vzorec spojený s usnadněným učením u zvířat. Přeložení této reakce na lidské stavy dává patofyziologické vysvětlení pro PTSD maladaptivní cestou učení ke strachu z reakce (Yehuda 2002). S touto dedukcí vyplývá, že klinický obraz hyperreaktivity a hyperreaktivity u PTSD je v souladu s citlivou osou HPA.
Švédští vojáci OSN sloužící v Bosně s nízkou hladinou kortizolu ve slinách před službou měli po válečném traumatu vyšší riziko reakce s příznaky PTSD než vojáci s normální úrovní před službou (Aardal-Eriksson 2001).
Dalším možným faktorem PTSD je, že přetrvávání depresivních příznaků může být způsobeno základní biochemickou poruchou, spojenou s inzulínovou rezistencí (dysglykémií), která může být léčena hypoglykemickou dietou.