Regulace genové exprese (genová regulace) je buněčná kontrola množství a načasování vzhledu funkčního produktu genu. Přestože funkčním genovým produktem může být RNA nebo protein, většina známých mechanismů reguluje expresi genů kódujících proteiny. Jakýkoli krok genové exprese může být modulován, od transkripčního kroku DNA-RNA až po posttranslační modifikaci proteinu. Genová regulace dává buňce kontrolu nad strukturou a funkcí a je základem pro buněčnou diferenciaci, morfogenezi a všestrannost a přizpůsobivost jakéhokoli organismu.
Etapy genové exprese, které jsou regulovány
Může být modulován jakýkoli krok genové exprese, od transkripčního kroku DNA-RNA až po posttranslační modifikaci proteinu. Následuje seznam stadií, kdy je genová exprese regulována:
Chemická modifikace DNA
Metylace DNA je běžnou metodou genového umlčení. DNA je typicky methylována enzymy methyltransferázy na cytosinových nukleotidech v CpG dinukleotidové sekvenci (také nazývané „CpG ostrovy“). Analýzy vzorce methylace v dané oblasti DNA (obecně promotor) lze dosáhnout metodou zvanou bisulfitové mapování. Methylované cytosinové zbytky se léčbou nemění, zatímco nemethylované se mění na uracil. Rozdíly se analyzují v sekvenčních gelech. Předpokládá se, že abnormální vzorce methylace se podílejí na karcinogenezi.
Strukturální modifikace DNA
Přepis DNA je dán její strukturou. Obecně platí, že hustota jejího obalu vypovídá o frekvenci transkripce. Za množství supercoilingu DNA jsou zodpovědné oktamerické proteinové komplexy zvané histony a tyto komplexy mohou být dočasně modifikovány procesy, jako je fosforylace, nebo trvaleji modifikovány procesy, jako je metylace. Takové modifikace jsou považovány za zodpovědné za více či méně trvalé změny hladin genové exprese.
Důležitým procesem transkripce je také acetylace ramen histonů. Enzymy histonacetyltransferázy (HAT), jako je protein vázající CREB, také disociují DNA od histonového komplexu, což umožňuje transkripci. Metylace DNA a acetylace histonu často působí společně při umlčování genů. Zdá se, že kombinace obou je signálem pro hustší zabalení DNA, což snižuje expresi genů.
Regulace transkripce
Transkripci genu pomocí RNA polymerázy lze regulovat nejméně třemi typy proteinů:
U prokaryot se represory vážou na oblasti zvané operátory, které jsou zpravidla umístěny po proudu od promotoru a v jeho blízkosti (zpravidla součást přepisu). Aktivátory se vážou na předcházející část promotoru, například na oblast CAP (zcela proti proudu od přepisu).
U eukaryot transkripční regulace obvykle zahrnuje kombinatorické interakce mezi několika transkripčními faktory, které umožňují sofistikovanou reakci na více podmínek v prostředí. To umožňuje prostorové a časové rozdíly v expresi genů. Eukaryota také využívají zesilovače, vzdálené oblasti DNA, které se mohou vracet zpět k promotoru.
Genovou regulaci lze shrnout jako to, jak reagují:
Regulace transkripčních strojů
Aby mohl být gen exprimován, musí se stát několik věcí. Nejprve je třeba mít iniciační signál. Toho je dosaženo vazbou nějakého ligandu na receptor. Tento účinek může mít aktivace receptorů spřažených s g-proteinem; stejně jako vazba hormonů na intra- nebo extracelulární receptory.
Tento signál vyvolá aktivaci proteinu zvaného transkripční faktor a rekrutuje další členy „transkripčního stroje“. Transkripční faktory obvykle současně vážou DNA i RNA polymerázu, stejně jako další látky nezbytné pro transkripční proces (HAT, lešenářské proteiny atd.). Transkripční faktory a jejich kofaktory mohou být regulovány reverzibilními strukturálními změnami, jako je fosforylace, nebo inaktivovány takovými mechanismy, jako je proteolýza.
Transkripce se zahajuje v místě promotoru, protože zvýšení množství aktivního transkripčního faktoru váže cílovou sekvenci DNA. Jiné proteiny, známé jako „lešenářské proteiny“, vážou jiné kofaktory a drží je na místě. Sekvence DNA daleko od místa iniciace, známé jako zesilovače, mohou pomoci při sestavení tohoto „transkripčního stroje“. Histonová ramena se acetylují a DNA se přepisuje do RNA.
Extracelulární signály často indukují expresi bezprostředních raných genů (IEG), jako jsou c-fos, c-jun nebo AP-1. Ty jsou samy o sobě transkripčními faktory nebo jejich složkami a mohou dále ovlivnit expresi genů.