Chemická struktura triazolamu
Triazolam
Triazolam (prodávaný v anglicky mluvících zemích pod následujícími obchodními názvy Apo-Triazo, Halcion, Hypam a Trilam) je derivát benzodiazepinů. Má podobné farmakologické vlastnosti jako ostatní benzodiazepiny, ale obecně se používá pouze jako sedativum k léčbě nespavosti. Nespavost lze nejlépe popsat jako potíže s usínáním, časté probouzení, časné probuzení nebo kombinaci obojího. Triazolam je krátkodobě působící benzodiazepin a někdy se používá u pacientů, kteří mají potíže s usínáním. Hypnotika s krátkým poločasem, jako je triazolam, nejsou účinná u pacientů, kteří trpí častým probouzením nebo časným probuzením kvůli svému velmi krátkému poločasu. Hypnotika by se měla používat pouze krátkodobě nebo u pacientů s chronickou nespavostí příležitostně.
Triazolam byl stažen z trhu v několika zemích kvůli obavám ze závažných vedlejších účinků (většinou psychologických) spojených s tímto lékem. Jeho užívání v nízkých dávkách je považováno za bezpečné Americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) a mnoha dalšími zeměmi.
Triazolam však zůstává ve Spojeném království zakázán od roku 1991, kdy Výbor pro bezpečnost léčiv (CSM) dospěl k závěru, že způsobuje vyšší frekvenci psychiatrických vedlejších účinků než jiná hypnotika. Triazolamu byla rovněž odebrána licence na výrobu v Norsku.
Z lékařské literatury vyplývá, že triazolam mnohem častěji než jiné benzodiazepiny vyvolává podivné chování a v některých případech násilné reakce. Důvody zvýšeného výskytu nežádoucích účinků triazolamu jsou dány farmakologickými vlastnostmi triazolamu, včetně jeho ultrakrátkého eliminačního poločasu, vysoké afinity vazby na receptory (vysoká účinnost). Krátký poločas a velmi vysoká účinnost triazolamu jsou důvody, proč jsou úzkost z odrazu ve dne, amnézie, zmatenost a psychiatrické příznaky mnohem častější a závažnější než u jiných benzodiazepinů. Poměr rizika a přínosu triazolamu i při nízkých dávkách je podle slov jednoho psychiatra v USA, který publikoval řadu prací o hypnotických lécích, tak špatný, že zpochybnil, zda by triazolam měl zůstat na trhu v USA. Zatímco triazolam jako podněcovatel násilí byl v některých procesech akceptován (zejména trestné činy obžalovaných bez násilných sklonů).
Farmakologické účinky triazolamu jsou podobné účinkům většiny ostatních benzodiazepinů. Triazolam nevytváří aktivní metabolity.
Triazolam je krátkodobě působící benzodiazepin, je lipofilní a je metabolizován v játrech oxidačními cestami. Hlavními farmakologickými účinky triazolamu je posílení neurotransmiteru GABA na GABAA receptoru. Poločas triazolamu je pouze 2 hodiny, což z něj činí velmi krátkodobě působící benzodiazepinové léčivo. Triazolam má antikonvulzivní účinky na funkci mozku.
Ve studiích EEG u potkanů triazolam významně zvyšoval energii frekvenčního pásma beta a významně zvyšoval relativní hustotu energie EEG v frekvenčním pásmu delta a snižoval energii frekvenčního pásma theta. Triazolam způsoboval změny EEG charakterizované pomalými vlnami vysokého napětí a desynchronizací hipokampálních theta vln a zvýšením energie frekvenčního pásma delta při spektrální analýze elektroencefalogramu u potkanů. Benzodiazepiny navozují lehký spánek a naopak potlačují fáze hlubokého spánku, takže benzodiazepiny jsou obecně špatnou léčbou nespavosti. To platí zejména u starších pacientů, kteří již mají přirozeně méně hluboký spánek. Triazolam způsoboval pokles aktivity delta u potkanů. Účinek benzodiazepinových léků na aktivitu delta nemusí být zprostředkován prostřednictvím benzodiazepinových receptorů. Aktivita delta je indikátorem hloubky spánku v rámci spánku bez REM. Má se za to, že aktivita delta odráží kvalitu spánku s nižší úrovní spánku delta odrážející horší kvalitu spánku. Triazolam a další benzodiazepiny tak způsobují zhoršení kvality spánku. Cyproheptadin může být lepší než benzodiazepiny v léčbě nespavosti, protože zvyšuje kvalitu spánku u potkanů, na základě studií EEG u potkanů.
Riziko abstinenčních reakcí a lékové závislosti je mnohem vyšší u triazolamu než u jiných benzodiazepinů. Triazolam má velmi vysoké riziko závislosti u chronických uživatelů, kteří často užívají mimořádně vysoké denní dávky. Pravidelné užívání triazolamu může způsobit hypnotickou lékovou závislost. Abstinenční příznaky se obvykle objevují při snížení nebo úplném vysazení dávky triazolamu. Abstinenční příznaky včetně zhoršení nespavosti (rebound insomnie) ve srovnání s výchozími hodnotami se obvykle objevují po vysazení triazolamu i po krátkodobé jednorázové noční dávkové terapii.
Denní abstinenční příznaky jsou běžně spojovány s triazolamem. Je to dáno jeho velmi krátkým poločasem. Již po 10 nocích užívání triazolamu pacienti hlásí úzkost, jsou sklíčení, úbytek hmotnosti, paniku a depresi, cítí se neskutečně a objevuje se u nich paranoia. Tyto reakce se vyskytly častěji u triazolamu než u lormetazepamu, který má intermediární poločas. Tudíž čím kratší je působení hypnotika benzodiazepinu, tím závažnější jsou denní abstinenční příznaky. Tento jev denní abstinenční úzkosti z nočního užívání hypnotik se nezdá být výlučný pro triazolam, ale vyskytuje se u jiných hypnotik, i když reakce nejsou tak závažné jako reakce pozorované u triazolamu.
Náhlé vysazení po dlouhodobém užívání terapeutických dávek triazolamu může mít za následek těžký abstinenční syndrom benzodiazepinů. U pacienta byl hlášen psychotický stav, který se rozvinul po náhlém vysazení triazolamu a nitrazepamu. Abstinenční příznaky zahrnovaly sluchové halucinace a poruchy zraku. Doporučuje se postupné a pečlivé snižování dávky, aby se zabránilo rozvoji těžkých abstinenčních syndromů.
Zpěvák Marc Almond byl na Halcionovi závislý v letech 1985 až 1994.
Rozsáhlý přehled lékařské literatury týkající se léčby nespavosti a starších osob zjistil, že existují značné důkazy o účinnosti a trvanlivosti nelékové léčby nespavosti u dospělých všech věkových kategorií a že tyto zákroky jsou nedostatečně využívány. Ve srovnání s benzodiazepiny včetně triazolamu se zdálo, že sedativa-hypnotika nonbenzodiazepinů nabízejí jen málo, pokud vůbec nějaké, významné klinické výhody v účinnosti nebo snášenlivosti u starších osob. Bylo zjištěno, že novější látky s novými mechanismy účinku a zlepšenými bezpečnostními profily, jako jsou agonisté melatoninu, jsou příslibem léčby chronické nespavosti u starších osob. Dlouhodobé užívání sedativ-hypnotik na nespavost postrádá důkazní základnu a tradičně se od něj odrazuje z důvodů, které zahrnují obavy z takových možných nežádoucích účinků léků, jako je kognitivní porucha (anterográdní amnézie), denní sedace, nekoordinace motoriky a zvýšené riziko nehod a pádů motorových vozidel. Kromě toho je třeba stanovit účinnost a bezpečnost dlouhodobého užívání těchto látek. Byl učiněn závěr, že je třeba provést další výzkum, aby se vyhodnotily dlouhodobé účinky léčby a nejvhodnější strategie léčby u starších osob s chronickou nespavostí.
Triazolam se obvykle používá ke krátkodobé léčbě akutní nespavosti včetně pásmové nemoci. Pro toto použití je ideálním benzodiazepinem, protože jeho rychlý nástup účinku a krátký poločas (přibližně 2 – 4 hodiny) umožňuje jeho uživateli vyhnout se ranní ospalosti. Triazolam se také někdy používá jako adjuvans při lékařských zákrocích vyžadujících anestezii nebo ke snížení úzkosti během krátkých příhod, jako jsou snímky MRI. Triazolam je však neúčinný při udržování spánku, protože jeho krátký poločas kvazepam vykazuje převahu.
Dávky triazolamu jsou výrazně nižší než u jiných benzodiazepinů a měly by být individualizovány v závislosti na potřebách pacienta. Při nespavosti se před spaním podává dávka 0,125 mg až 0,25 mg. U rezistentních jedinců může být potřeba až 0,5 mg. Dávky přesahující 0,5 mg jsou obecně považovány za nebezpečné.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Závažné nežádoucí účinky jak při užívání triazolamu, tak po jeho vysazení jsou častější u triazolamu než u jiných hypnotik. Triazolam způsobuje rychlý rozvoj tolerance a abstinenční příznaky včetně rebound nespavosti a rebound úzkosti jsou časté. Další nežádoucí účinky zahrnují amnézii, zmatenost a disinhibici, které se objevují mnohem častěji u triazolamu než u jiných benzodiazepinů, jako je kvazepam. Triazolam, i když krátkodobě působící benzodiazepin, může způsobit reziduální poruchu ještě do dalšího dne, zejména do dalšího rána. Metaanalýza prokázala, že reziduální „kocovinové“ účinky po nočním podávání triazolamu, jako je ospalost, zhoršené psychomotorické a kognitivní funkce, mohou přetrvávat do dalšího dne, což může zhoršit schopnost uživatelů bezpečně řídit a zvýšit riziko pádů a zlomenin kyčle. Byly hlášeny zmatenost a amnézie.
Ketokonazol a itrakonazol mají hluboký vliv na farmakokinetiku triazolamu, což vede k výrazně zesíleným účinkům. Úzkost, třes a deprese byly zdokumentovány v kazuistice po podání nitrazepamu a triazolamu. Po podání erythromycinu se objevily opakující se halucinace a abnormální tělesné pocity. Pacient však měl akutní pneumonii a selhání ledvin. Současné podávání benzodiazepinových léků v terapeutických dávkách s erythrommycinem může způsobit závažné psychotické příznaky zejména u pacientů s jinými fyzickými komplikacemi. Triazolam také interaguje s kofeinem. Mezi další důležité interakce patří cimetidin, diltiazem, erythromycin, flukonazol, grapefruitová šťáva, isoniazid, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, rifampicin, ritonavir, troleandomycin.
Stejně jako u většiny léků na předpis se doporučuje opatrnost při kombinaci jiných léků s Triazolamem.
Triazolam patří do kategorie těhotenství X FDA . To znamená, že je známo, že může způsobit vrozené vady.
Příznaky předávkování zahrnují
Smrt může nastat po předávkování triazolamem, ale je pravděpodobnější, že se objeví v kombinaci s jinými depresivními léky, jako jsou opiáty, alkohol nebo tricyklická antidepresiva.
Triazolam je lék s potenciálem zneužití. Mohou se vyskytnout dva typy zneužití léku buď rekreační zneužití je tam, kde je lék užíván k dosažení vysoké, nebo když je lék dlouhodobě užíván proti doporučení lékařů. Studie na paviánech ukázala, že triazolam byl nejvíce preferovaným benzodiazepinem v testech užívání léku s oblibou samoinjekce.
Na mezinárodní úrovni je triazolam lékem ze seznamu IV podle Úmluvy o psychotropních látkách.
Bromazepam •
Camazepam •
Carburazepam •
Chlordiazepoxid •
Cinolazepam •
Clonazepam •
Clorazepate •
Cyprazepam •
Delorazepam •
Demoxepam •
Diazepam •
Doxefazepam •
Elfazepam •
Ethyl carfluzepate •
Ethyl dirazepate •
Ethyl loflazepate •
Fletazepam •
Fludiazepam •
Flunitrazepam •
Flurazepam •
Flutemazepam •
Flutoprazepam •
Fosazepam •
Gidazepam •
Halazepam •
Iclazepam •
Lopirazepam •
Lorazepam •
Lormetazepam •
Meclonazepam •
Medazepam •
Menitrazepam •
Metaclazepam •
Motrazepam •
Nimetazepam •
Nitrazepam
Nitrazepam •
Nordazepam
Nortetrazepam •
Oxazepam •
Phenazepam •
Pinazepam •
Pivoxazepam •
Prazepam •
Proflazepam •
Quazepam •
QH-II-66 •
Reclazepam •
Sulazepam •
Temazepam •
Tetrazepam •
Tolufazepam •
Tuclazepam •
Uldazepam
Arfendazam • Clobazam • Lofendazam • Triflubazam
Girisopam • GYKI-52466 • GYKI-52895 • Nerisopam • Tofisopam
Adinazolam •
Alprazolam •
Estazolam •
Flubromazolam •
Triazolam
Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F
Cloxazolam •
Flutazolam •
Haloxazolam •
Mexazolam •
Oxazolam
Brotizolam • Ciclotizolam • Clotiazepam • Etizolam
Ripazepam • Zolazepam • Zomebazam
Bentazepam • Devazepid • Ketazolam • Razobazam • Tifluadom