Unverrichtova–Lundborgova choroba (zkráceně ULD nebo EPM1) je nejčastější formou méně časté skupiny genetických epileptických onemocnění zvaných progresivní myoklonózní epilepsie. Je způsobena mutací v genu cystatinu B (CSTB). Nemoc je pojmenována po Heinrichtu Unverrichtovi, který ji poprvé popsal v roce 1891, a Hermanu Bernhardu Lundborgovi, který ji podrobněji zkoumal v roce 1903. ULD nastupuje u dětí ve věku od 6 do 16 let; nejsou známy případy, kdy by osoba byla starší 18 let. Většina případů pochází z baltské oblasti Evropy, i když mnohé byly hlášeny ze zemí ve Středomoří.
Nástup onemocnění je charakterizován myoklonickými záškuby a tonicko-klonickými záchvaty. Časné případy často končily potřebou invalidního vozíku a smrtí před dosažením věku 24 let, ale nová léčba a léky prodloužily délku života jedinců s ULD, v některých případech dokonce až na úroveň nepostiženého jedince.
Unverrichtova–Lundborgova choroba je také známá jako EPM1, protože je formou progresivní myoklonické epilepsie (PME). Mezi další progresivní myoklonické epilepsie patří myoklonická epilepsie a roztrhaná červená vlákna (MERRF syndrom), Laforova choroba (EPM2a nebo EMP2b), neuronová ceroidní lipofuscinóza (NCL) a sialidóza. Progresivní myoklonická epilepsie obecně tvoří jen malé procento pozorovaných případů epilepsie a ULD je nejčastější formou. Zatímco ULD může vést k předčasnému úmrtí, je považována za nejméně závažnou formu progresivní myoklonické epilepsie.
Pacienti s Unverrichtovou–Lundborgovou chorobou vykazují myoklonické záškuby a tonicko-klonické záchvaty v mladém věku, ve věku 6–16 let. Myoklonické záškuby se vyskytují ve svalech paží a nohou nejblíže trupu a jsou spouštěny v důsledku různých běžných vnějších podnětů. Záchvaty začínají v průměrném věku 10,8 let, myoklonus začíná kolem 12,1 let. V současné době není možné diagnostikovat bez genetického testu, a protože časné příznaky jsou obecné, je často zaměňována za jinou běžnější epilepsii, v mnoha případech juvenilní myoklonickou epilepsii (JME).
Genetická příčina ULD je známá, ale výzkum vedl k novým oblastem studia, které mohou vést ke zvýšení znalostí o tom, co způsobuje ULD.
Příčinou ULD je známá mutace genu, který produkuje cystatin B. Onemocnění je autosomálně recesivní, takže oba rodiče jedince musí být nositeli recesivního genu CSTB, aby ho jedinec zdědil, a aby jedinec vykazoval příznaky ULD, musí mít oba recesivní geny CSTB. Sourozenci postižených jedinců, kteří mají pouze jeden recesivní gen, byli sledováni a obecně nevykazují známky ULD, i když v některých případech mohou být přítomny mírné příznaky.
Nový výzkum ukazuje, že cystatin B nemusí být jediným faktorem, který se podílí na Unverrichtově-Lundborgově chorobě. Ve studii bylo zjištěno, že pacienti s ULD mají v určitých oblastech mozku více dopaminových receptorů než neovlivnění jedinci. Výzkumníci se rozhodli zkoumat dopaminové receptory, protože je o nich známo, že jsou faktorem v myoklonu, který je významnou součástí příznaků ULD. Výsledky této studie naznačují, že příčina ULD může být složitější, než se v současnosti předpokládá.
Genetická příčina Unverrichtovy-Lundborgovy choroby je sice známa, ale mechanismus, jakým působí, není zcela znám. Současný výzkum přinesl slibné výsledky, které mohou vést k potvrzení mechanismu. Tento výzkum byl proveden na myších, kterým byl odstraněn gen pro tvorbu cystatinu B, s cílem poskytnout podobný soubor příznaků jedincům s ULD. Mechanismus, který je v současnosti podporován výzkumem, je velmi podobný jiné teorii progrese epilepsie známé jako kindling.
Současný výzkum spojuje cystatin B s produkcí inhibičních neuronů známých jako GABAergní neurony. Ukázalo se, že nedostatek cystatinu B v důsledku mutace genu CSTB vede k poklesu počtu inhibičních neuronů a tento nedostatek inhibice činí buňky v mozku, zejména v hipokampu, více dráždivými. Existuje hypotéza, že toto zvýšení dráždivosti je příčinou myoklonických záškubů a tonicko-klonických záchvatů u pacientů s ULD.
Výzkum také podává důkazy, které podporují myšlenku, že cystatin B může být typem „ochraňující“ molekuly v mozku. Za normálních okolností, po záchvatu, přítomnost cystatinu B zabraňuje odumírání neuronů v důsledku toxických hladin neurotransmiterů. Studie naznačují, že absence cystatinu B vede k odumírání postižených neuronů, což vede k poškození části mozku. Toto poškození spolu se zvýšenou dráždivostí buněk pak vede k většímu poškození, což je to, co způsobuje progresivitu Unverrichtovy-Lundborgovy choroby.
Jedinou v současnosti dostupnou metodou pro diagnostiku Unverrichtovy-Lundborgovy choroby je genetický test na přítomnost mutovaného genu cystatinu B. Pokud je tento gen přítomen u jedince, u kterého je podezření na tuto chorobu, může být potvrzen. Genetické testy tohoto typu jsou však neúnosně nákladné, zejména kvůli vzácnosti ULD. Počáteční příznaky ULD jsou obecné a v mnoha případech podobné jako u jiných běžnějších epilepsií, jako je juvenilní myoklonická epilepsie. Z těchto důvodů je ULD obecně jednou z posledních možností, kterou lékaři zkoumají při diagnostice pacientů vykazujících její příznaky. Ve většině případů není chybná diagnóza pro pacienta škodlivá, protože mnoho stejných léků se používá k léčbě ULD i jakéhokoli typu epilepsie, u kterého byl pacient chybně diagnostikován. Existuje však několik léků na epilepsii, které zvyšují výskyt záchvatů a myoklonických záškubů u pacientů s ULD, což může vést ke zvýšení rychlosti progrese, včetně fenytoinu, fosfenytoinu, blokátorů sodíkových kanálů, GABAergních léků, gabapentinu a pregabalinu.
V současné době se zkoumají další metody diagnostiky Unverrichtovy–Lundborgovy choroby. Zatímco elektroencefalogram (EEG) je užitečný při identifikaci nebo diagnostice jiných forem epilepsie, je v současné době známo, že lokalizace záchvatů v ULD je generalizována napříč celým mozkem. Bez konkrétní oblasti, kterou by bylo možné určit, je obtížné přesně odlišit EEG odečet od jedince s ULD od jedince s jiným typem epilepsie charakterizovaným generalizovanými záchvaty mozku. Nicméně s nedávným výzkumem spojujícím poškození mozku ULD s hipokampem může užitečnost EEG jako diagnostického nástroje vzrůst.
Magnetická rezonance (MRI) se také často používá při diagnostice pacientů s epilepsií. Zatímco MRI pořízené během nástupu onemocnění jsou obecně podobné těm u jedinců bez ULD, MRI pořízené po progresi onemocnění vykazují charakteristické poškození, které může pomoci napravit chybnou diagnózu.
Zatímco ULD je vzácné onemocnění, nedostatek dobře definovaných případů ke studiu a potíže s potvrzením diagnózy poskytují pádné důkazy, že toto onemocnění je pravděpodobné za diagnostiky.
I když v současné době neexistuje lék na opravu mutovaného genu CSTB, několik antiepileptik je účinných při snižování záchvatů a pomáhá pacientům s ULD zvládat příznaky. Kromě toho se provádí nový výzkum, který zkoumá účinnost jiných typů léčby.
Kyselina valproová je lékovou volbou první volby pro snížení výskytu generalizovaných záchvatů a myoklonu. Levetiracetam je také účinný jak u generalizovaných záchvatů, tak u myoklonu. Klonazepam a vysoké dávky piracetamu mohou zmírnit výskyt myoklonu. Fenytoin může zhoršit záchvaty a může urychlit neurodegeneraci; karbamazepin, oxkarbazepin, tiagabin, vigabatrin, gabapentin a pregabalin mohou zhoršit výskyt myoklonu a myoklonických záchvatů. Mezi další běžné léky k léčbě ULD patří topiramát a zonisamid. Pokud je jedinec s Unverrichtovou-Lundborgovou chorobou obzvláště citlivý na určitý typ stimulu, je také prospěšné snížit expozici pacienta tomuto stimulu, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů. Protože ULD je progresivní a nemusí se časem zlepšovat, byla v mnoha případech zdokumentována deprese, takže poskytování silné podpůrné skupiny přátel, rodiny a dokonce i dalších jedinců s ULD je velmi prospěšné.
Nové možnosti léčby
U pacientů s ranou Unverrichtovou–Lundborgovou chorobou by se nemoc začala šířit brzy a nedostatek účinné léčby by znamenal rychlý vývoj. V mnoha případech by pacient vyžadoval invalidní vozík kvůli pohyblivosti a zemřel by v mladém věku.
Zvýšené znalosti o nemoci a zlepšená léčba a medikace však vedly k drastickému zlepšení prognózy u jedinců s ULD. Antiepileptika snižují výskyt záchvatů a myoklonu, což vede ke snížení poškození mozku v důsledku záchvatů a těla v důsledku pádů v důsledku záchvatů. V důsledku toho je u jedinců s Unverrichtovou-Lundborgovou chorobou nyní mnohem méně pravděpodobné, že skončí na invalidním vozíku, což vylučuje možnost komplikací spojených s vozíkem. Všechny tyto faktory zvýšily vyhlídky pro pacienty. Vzhledem k progresivní povaze nemoci převládá deprese, pomoci však může podpora rodiny a přátel i správná léčba. Zatímco raní pacienti s ULD měli očekávanou délku života kolem 24 let, v poslední době byly hlášeny případy, kdy se jedinci dožili téměř normálního věku.
Jedinou zemí, kde je hlášen výskyt Unverrichtovy–Lundborgovy choroby, je Finsko, kde je hlášen výskyt u 4 ze 100 000 jedinců. ULD se však stala dobře definovanou teprve nedávno a pravděpodobně je stále ještě diagnostikována, takže skutečný výskyt může být jiný, než je v současnosti známo. Mezi další země se známými případy patří země v oblasti Středomoří včetně Itálie, Francie, Tuniska, Alžírska a Maroka a také Spojené státy.
Unverrichtova–Lundborgova choroba byla nejprve známá jako jedna ze dvou různých chorob, v závislosti na umístění jedince, který ji měl: Baltský myoklonus nebo středomořský myoklonus. Důvod pro různá jména byl částečně regionální, ale také proto, že prognóza nemoci byla u jedinců s každou z nich odlišná kvůli způsobu, jakým byla v této oblasti léčena. Nakonec se zjistilo, že obě jsou stejnou chorobou, ULD.
V poslední době bylo provedeno mnoho studií, které zkoumaly příčinu, mechanismus a chemický základ Unverrichtovy-Lundborgovy choroby.
Charakteristika cystatinu B
Nedávná studie se pokusila popsat chování normálního a mutovaného cystatinu B tak, jak je vyjádřen v těle. Výsledky ukazují, že cystatin B má polymerní strukturu a že mutovaná forma cystatinu B, která je přítomna u pacientů s Unverrichtovou-Lundborgovou chorobou, pravděpodobně přitahuje další molekuly cystatinu B a vytváří shluky molekuly. Výzkumníci naznačují, že toto srážení molekul cystatinu B může být jedním z faktorů, které způsobují progresi ULD.
Studie u heterozygotních myší
U lidí je obecně známo, že pokud pacient nemá oba recesivní geny CSTB (jsou homozygotní recesivní), nevykazuje příznaky ULD. Nedávná studie se pokusila charakterizovat účinky, pokud vůbec nějaké, pozorované u myší, které jsou nositeli pouze jednoho recesivního genu CSTB (jsou heterozygotní). Výzkumníci analyzovali normální a heterozygotní myši tím, že je nechali provádět různé úkony. Studie zjistila, že heterozygotní myši měly při zahájení úkonu podobné výsledky jako normální myši, ale jak úkol pokračoval nebo se stával složitějším, byla větší pravděpodobnost, že selžou. Výsledky pro heterozygotní myši se sice výrazně nelišily od normálních myší, ale naznačují, že nošení pouze jednoho recesivního genu CSTB může mít nežádoucí účinky, alespoň u myší.
Analýza EEG jako ULD Progresses
V současné době není elektroencefalografie (EEG) příliš účinná jako diagnostický nástroj pro Unverrichtovu-Lundborgovu chorobu. Tato studie se místo toho snaží charakterizovat změnu EEG u pacientů s ULD v průběhu onemocnění. Výzkumníci studovali pětadvacet pacientů s ULD a sledovali jejich EEG v průběhu času. Výsledky ukazují, že určité mozkové vlny, které jsou přítomny na začátku progrese ULD a jsou přítomny i u nepostižených jedinců, včetně spontánních generalizovaných výbojů špičatých nebo polyšpičatých vln a fotoparoxysmální reakce, mají tendenci po 10 až 15 letech klesat.
Unverrichtova–Lundborgova choroba u:
anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp
noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr
proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)