Pokud je nervové vlákno přestřiženo nebo rozdrceno, část distálně od poranění (tj. část axonu oddělená od buněčného jádra neuronu) degeneruje, v procesu známém jako Wallerova degenerace. To je také známé jako anterográdní degenerace.
Wallerova degenerace nastává po axonálním poranění v periferním nervovém systému (PNS) i centrálním nervovém systému (CNS). Dochází k ní v distálním pahýlu místa poranění a obvykle začíná do 24 hodin od poranění. Před degenerací mají distální pahýly axonů tendenci zůstat elektricky dráždivé. Po poranění se axonální skelet rozpadne a axonální membrána se rozpadne. Po axonální degeneraci následuje degradace myelinového pouzdra a infiltrace makrofágy. Makrofágy, doprovázené Schwannovými buňkami, slouží k odstranění trosek z degenerace.
Neurolom nervového vlákna nedegeneruje a zůstává jako dutá trubice. Do 96 hodin po poranění proximální konec nervového vlákna vyšle směrem k těmto trubicím výhonky a tyto výhonky jsou přitahovány růstovými faktory produkovanými Schwannovými buňkami v trubicích. Pokud se výhonky dostanou do trubice, dorostou do ní a postupují asi 1-3 mm za den, nakonec dosáhnou a reinnervují cílovou tkáň. Pokud výhonky nemohou dosáhnout trubice, například proto, že je mezera příliš široká nebo se vytvořila zjizvená tkáň, může chirurgický zákrok pomoci nasměrovat výhonky do trubic. K této regeneraci však dochází pouze v PNS, nikoli v míše. Zásadní rozdíl je v tom, že v CNS, včetně míchy, jsou myelinové pochvy produkovány oligodendrocyty a nikoli Schwannovými buňkami.
Wallerova degenerace je pojmenována po Augustu Volneym Wallerovi. Waller v roce 1850 experimentoval na žábách, když
přeťal jejich glossofaryngeální a hypoglosální nervy. Poté pozoroval distální nervy z místa poranění,
které byly odděleny od jejich buněčných těl v mozkovém kmeni.
Waller popsal rozpad myelinu, který označoval jako „medulla“, na samostatné částice různých velikostí. Degenerované axony
vytvářely kapičky, které mohly být obarveny, což umožnilo studium průběhu jednotlivých nervových vláken.
Granulární rozpad axonálního cytoskeletu a vnitřních organel nastává po degradaci axolemu.
Mezi časné změny patří akumulace mitochondrií v paranodálních oblastech v místě poranění.
Endoplasmické retikulum degraduje a mitochondrie bobtnají a nakonec se rozpadají.
Dochází k depolymerizaci mikrotubulů a brzy po ní následuje degradace
neurofilamentů a dalších složek cytoskeletu. Rozpad je
závislý na Ubiquitin a Calpain proteázách (způsobené přílivem iontů vápníku), což naznačuje, že
axonální degenerace je aktivní proces a ne pasivní, jak bylo dříve nepochopeno.
axon tak prochází úplnou fragmentací.
Rychlost degradace je závislá na typu poranění a také se liší od
PNS až po CNS, v CNS je pomalejší. Dalším faktorem, který ovlivňuje rychlost degradace, je axon
průměr. Větší axony vyžadují delší dobu pro degradaci cytoskeletu a tak trvá delší dobu než degenerují.
Myelin je fosfolipidová membrána, která obaluje axony a poskytuje jim izolaci. Produkují ji Schwannovy buňky v PNS a oligoodendrocyty v CNS. Clearance myelinu je dalším krokem ve Wallerově degeneraci po axonální degeneraci. Čištění myelinových trosek je u PNS a CNS odlišné.
PNS je mnohem rychlejší a efektivnější při odstraňování myelinových trosek ve srovnání s CNS a Schwannovy buňky jsou primární příčinou tohoto rozdílu.
Dalším klíčovým aspektem je změna propustnosti bariéry mezi krví a tkání v obou systémech.
V PNS se zvyšuje propustnost v celém distálním pahýlu, ale narušení bariéry v CNS je omezeno
jen na místo poranění.
Reakce Schwannových buněk na axonální poranění je rychlá. Časové období reakce
je odhadováno na dobu před nástupem axonální degenerace. Má se za to,
že za rychlou aktivaci jsou zodpovědné neuropuliny. Aktivují ErbB2 receptory ve Schwannových
buněčných mikrovilách, což vede k aktivaci mitogenem aktivované proteinové kinázy
(MAPK).
Přestože je pozorována aktivita MAPK, mechanismus snímání poranění Schwannových buněk
ještě není plně pochopen. Po snímání následuje snížená syntéza myelinových lipidů
a nakonec se zastaví do 48 hodin. Myelinové pochvy se oddělí od axonů v
Schmidt-Lantermanově řezu a poté se rychle kazí a zkracují do
korálkovitých struktur. Schwannovy buňky pokračují v odstraňování myelinových trosek degradací svého
vlastního myelinu, fagocytózy extracelulárního myelinu a přitahují makrofágy k myelinovým troskám pro fagocytózu. Nicméně makrofágy nejsou přitahovány do oblasti prvních
několik dní; proto Schwannovy buňky hrají do té doby hlavní roli v myelinovém čištění.
Ve srovnání se Schwannovými buňkami vyžadují oligodendrocyty k přežití axonové signály.
Ve vývojových stádiích oligodendrocyty, které se nedokázaly dostat do kontaktu s axonem a
přijímají jakékoli axonové signály, podstoupily apoptózu.
Experimenty s Wallerovou degenerací ukázaly, že po poranění oligodendrocyty buď podstoupí naprogramovanou buněčnou smrt, nebo se dostanou do klidového stavu. Proto, na rozdíl od Schwannových buněk, oligodendrocyty nedokážou vyčistit myelinové pochvy a jejich trosky. V experimentech prováděných na potkanech
,
byly nalezeny myelinové pochvy až po dobu 22 měsíců. Proto je rychlost clearance myelinového pochvy v CNS velmi pomalá a
mohla by být možná příčinou překážky v regeneračních schopnostech axonů CNS, protože nejsou k dispozici žádné růstové faktory
které by přitahovaly proximální axony. Dalším rysem, který nakonec vede k tvorbě jizev po Glialu.
To dále brání šancím na regeneraci a reinnervaci.
Tato zjištění naznačila, že zpoždění Wallerovy degenerace v CNS ve srovnání s PNS je
není způsobeno zpožděním axonální degenerace, ale spíše je způsobeno rozdílem v míře clearance myelinu v CNS a PNS.
Regenerace následuje po degeneraci. Regenerace je u PNS rychlá a možná bude potřebovat nějaké štěpy pro vhodnou reinnervaci.
Podporují ji Schwannovy buňky prostřednictvím uvolňování růstových faktorů. Regenerace CNS je mnohem pomalejší a u většiny druhů se téměř nevyskytuje.
Primární příčinou by mohlo být zpoždění při odklízení myelinových trosek. Myelinové trosky, přítomné v CNS nebo PNS, obsahují několik
inhibičních faktorů. Prodloužená přítomnost myelinových trosek v CNS by možná mohla bránit regeneraci.
Experiment provedený na čolcích, zvířatech, která mají schopnost rychlé regenerace axonů CNS, zjistil, že
Wallerova degenerace poranění optického nervu trvala v průměru až 10 až 14 dní, což dále naznačuje, že pomalá clearance
inhibuje regeneraci.
Schwannovy buňky a Endoneurální fibrotrysy v PNS
Vzhledem k nedostatku takto příznivých podpůrných faktorů v CNS, regenerace je zakrnělý v CNS.
Zpožděná Wallerova degenerace
Poskytnutá axonální ochrana zpožďuje nástup Wallerovy degenerace. Aktivace Schwannových buněk
by byla opožděná a nezjistily by axonální degradační signály z ErbB2 receptorů. Při pokusech na myších s mutací Wlds
byla infiltrace makrofágů značně opožděna až o šest až osm dní.
Jakmile však axonální degradace začala,
degenerace nabývá normální průběh a v závislosti na nervovém systému následuje degradace výše popsanou rychlostí.
Možné účinky, které by mohly v důsledku tohoto pozdního nástupu nastat, by byly slabší
regenerační schopnosti u myší.