Chemická struktura paroxetinu
Paroxetin
Paroxetin (obchodní názvy Seroxat, Paxil, Parotin, Aropax, Xetanor, ParoMerck, Rexetin) je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) antidepresivum. V roce 1992 ho uvedla na trh farmaceutická společnost GlaxoSmithKline. V roce 2006 to bylo páté nejvíce předepisované antidepresivum na maloobchodním trhu Spojených států s více než 19,7 miliony receptů. Předpis tohoto léku je kontroverzní kvůli vedlejším účinkům, jako jsou sebevražedné myšlenky (myšlenky na sebevraždu) a abstinenční syndrom, které vedly k soudnímu řízení proti výrobci.
Paroxetin se primárně používá k léčbě příznaků deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), posttraumatické stresové poruchy (PTSD), panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy (GAD), sociální fobie/sociální úzkostné poruchy a premenstruační dysforické poruchy (PMDD).
Jednalo se o první antidepresivum formálně schválené ve Spojených státech pro léčbu panických záchvatů.
Podle informací o předepisování, které poskytl výrobce paroxetinu značky Paxil GlaxoSmithKline a které schválila FDA, byla účinnost paroxetinu u depresivní poruchy prokázána šesti placebem kontrolovanými klinickými studiemi. U panické poruchy prokázaly tři 1012týdenní studie superioritu paroxetinu oproti placebu. Podobně tři 12týdenní studie u dospělých ambulantních pacientů se sociální úzkostnou poruchou prokázaly lepší odpověď na paroxetin než na placebo.
Neschváleno/off-label/investigativní
Studie navíc naznačily, že paroxetin může být ve skutečnosti použit v léčbě předčasné ejakulace. Zejména se ukázalo, že intravaginální ejakulační latenční čas (IELT) se zvýšil s 6-13násobným, což bylo o něco déle než u predátora. zpoždění dosažené léčbou jinými SSRI (fluvoxamin, fluoxetin, sertralin a citalopram). Nicméně paroxetin užívaný akutně („na požádání“) 3-10 hodin před souloží měl za následek pouze „klinicky irelevantní a sexuálně neuspokojivé“ 1,5násobné zpoždění ejakulace a byl horší než klomipramin, který způsobil čtyřnásobné zpoždění.
Existují také důkazy, že paroxetin může být účinný při léčbě nutkavého hráčství a návalů horka.
Ve dvou dvojitě zaslepených studiích u pacientů s bipolární poruchou nemělo přidání paroxetinu ke stabilizátoru nálady žádné výhody oproti přidání placeba. Výhody předepisování paroxetinu u diabetické neuropatie nebo chronické tenzní bolesti hlavy jsou nejisté.
Paroxetin je nejsilnější a jeden z nejspecifičtějších selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT). Má se za to, že tato aktivita léku na mozkové neurony je zodpovědná za jeho antidepresivní účinky.
Paroxetin je derivát fenylpiperidinu, který chemicky nesouvisí s tricyklickými nebo tetracyklickými antidepresivy. Ve studiích vazby na receptory paroxetin nevykazoval významnou afinitu k adrenergním (α1, α2, β), dopaminergním, serotonergním (5HT1, 5HT2) nebo histaminovým receptorům mozkové membrány potkanů. Byla patrná slabá afinita k muskarinovým acetylcholinovým a noradrenalinovým receptorům. Převažující metabolity paroxetinu jsou v podstatě neaktivní jako inhibitory zpětného vychytávání 5-HT.
Paroxetin hydrochlorid je téměř bílý prášek bez zápachu, má teplotu tání v rozmezí 120° až 138°C a rozpustnost 5,4 mg/ml ve vodě.
Bylo prokázáno, že paroxetin CR (s řízeným uvolňováním) je spojen s nižší mírou nauzey během prvního týdne léčby než paroxetin s okamžitým uvolňováním. Míra ukončení léčby z důvodu nauzey se však významně nelišila. Vzhledem k tomu, že Paxil i Paxil CR jsou obecně podávány jednou denně, přínos Paxilu CR byl diskutován, zejména vzhledem k významnému nákladovému rozdílu mezi (generickým) Paxilem a (pouze značkovým) Paxilem CR.
Celkové nežádoucí účinky jsou většinou přítomny během prvních 1-4 týdnů, zatímco tělo získává toleranci k léku, i když jakmile k tomu dojde, abstinenční příznaky se mohou znovu objevit na velmi dlouhou dobu. Téměř u všech SSRI je známo, že způsobují buď jeden nebo více těchto příznaků. Osoba léčená paroxetinem může zaznamenat několik, všechny nebo žádný z následujících nežádoucích účinků a většina nežádoucích účinků vymizí nebo se zmírní s pokračující léčbou, i když některé mohou trvat po celou dobu trvání. Nežádoucí účinky jsou také často závislé na dávce, při nižších dávkách je hlášeno méně a/nebo méně závažných příznaků a/nebo závažnější příznaky jsou hlášeny při vyšších dávkách. Zvýšení nebo změny v dávkování mohou také způsobit, že se příznaky znovu objeví nebo se zhorší.
9. prosince 2004 Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA), tj. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP), informovala pacienty, předepisující lékaře a rodiče, že paroxetin by neměl být předepisován dětem. Výbor CHMP vydal varování předepisujícím lékařům a doporučil pečlivé sledování dospělých pacientů s vysokým rizikem sebevražedného chování a/nebo sebevražedných myšlenek. Jinými slovy, výbor CHMP nezakazuje používání paroxetinu u dospělých, ale zdůrazňuje mimořádnou opatrnost při skutečném používání. Zmíněny jsou také abstinenční reakce po ukončení léčby, a proto se doporučuje postupně snižovat dávku v průběhu několika týdnů nebo měsíců, pokud bude rozhodnuto o ukončení léčby.
Pokud tyto příznaky přetrvávají nebo jsou obtěžující, poraďte se se svým lékařem.
Bylo prokázáno, že paroxetin a další SSRI způsobují sexuální nežádoucí účinky u většiny pacientů, mužů i žen.
Schmitt a kol. (2001) naznačili, že paroxetin negativně ovlivňuje kognici (tj. IQ). Ve své studii zdraví účastníci, kterým byl podáván paroxetin po dobu 14 dnů (20 mg po dobu 1.-7. a 40 mg po dobu 8.-14. dne), vykazovali horší schopnost vybavovat si slova 14. dne v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. Schmitt a jeho spolupracovníci však nezohledňovali významné rozdíly ve schopnosti vybavovat si slova na počátku mezi těmi, kterým byl podáván paroxetin, a těmi, kterým bylo podáváno placebo, což byly rozdíly, které vedly k významnému zjištění. Kromě toho si účastníci, kterým byl podáván paroxetin, vybavovali na počátku tolik slov, kolik si jich vybavili 14. den. Závěr, že paroxetin ovlivňuje schopnost vybavovat si slova, byl proto neopodstatněný.
Mnoho psychoaktivních léků může způsobit abstinenční příznaky po přerušení podávání. Důkazy ukázaly, že paroxetin patří mezi nejvyšší výskyt a závažnost syndromu z vysazení SSRI ze všech léků své třídy. Mezi časté abstinenční příznaky paroxetinu patří opakované pocity elektrického šoku v mozku a těle (viz „mozkové výboje“), závratě a návaly horka. Sebevražedné myšlenky jsou často hlášenou zkušeností u těch, kteří ze SSRI odstoupili. Těm, kteří mají extrémní a neobvyklé potíže s vysazením paroxetinu, se doporučuje, aby SSRI s delším poločasem, jako je fluoxetin, bylo podáváno přibližně po dobu dvou týdnů, pak se vysadilo, aby se zmírnily příznaky.
Po dobu 10 let společnost GlaxoSmithKline uváděla na trh lék nepravdivě, že „nevytváří návyky“. V roce 2002 americký FDA zveřejnil nové varování před tímto lékem a Mezinárodní federace asociací farmaceutických výrobců (IFPMA) prohlásila GSK za vinnou z klamání veřejnosti ohledně paroxetinu v americké televizi. British Medical Journal citoval Charlese Medawara, šéfa sociálního auditu: „Tento lék byl po léta propagován jako bezpečný a snadno ukončitelný…. Skutečnost, že může způsobovat nesnesitelné abstinenční příznaky takového druhu, které by mohly vést k závislosti, je nesmírně důležitá pro pacienty, lékaře, investory a společnost. Společnost GlaxoSmithKline se tomuto problému vyhýbá od doby, kdy jí byla udělena licence na paroxetin před více než 10 lety, a lék se pro ně stal trhákem, který vytváří asi desetinu jejich celkových příjmů. Společnost propaguje paroxetin přímo spotřebitelům jako „nevytvářející návyky“ už příliš dlouho.“ Od roku 2008 předepisující informace GlaxoSmithKline uznává příznaky, ale vyhýbá se termínu „vysazení“ ve prospěch frází „vážné příznaky vysazení“ a „syndrom vysazení“.
Pacienti, kteří uvažují o paroxetinu, by měli být předem upozorněni na tato rizika a vysazení jakéhokoli SSRI by mělo být pečlivě lékařsky sledováno předepisujícím lékařem.
Upozornění pro těhotné ženy
Těhotné ženy a ty, které by mohly otěhotnět, by se podle komise porodníků, která své stanovisko zveřejnila v prosinci 2006 v čísle časopisu Porodnictví a gynekologie, měly užívání antidepresiva Paxil vyvarovat kvůli vysokému riziku vrozených vad.
Porodnický praktický výbor American College of Obstetricians and Gynecologists uvedl, že těhotné ženy by neměly Paxil užívat, protože dvě předchozí studie zjistily, že lék představuje až dvojnásobné riziko srdečních vad u plodů.
U matek užívajících Paxil během těhotenství byly také zdokumentovány abstinenční příznaky novorozenců po léčbě přípravkem Paxil.
V květnu 2007 soud v USA schválil smír v hromadné žalobě podané jménem všech ve Spojených státech, kteří si zakoupili Paxil nebo Paxil CR předepsaný pro nezletilé. Žaloba tvrdila, že společnost GlaxoSmithKline propagovala Paxil nebo Paxil CR na předpis pro děti a dospívající a zároveň zadržovala a zatajovala podstatné informace o bezpečnosti a účinnosti léku pro nezletilé. GSK všechny nároky zamítla. Podmínky smíru opravňovaly všechny, kteří si dříve zakoupili Paxil nebo Paxil CR pro své dítě nebo oddělení, získat zpět až 100% doložených kapesných nebo 100 dolarů, pokud dokumentace nebyla k dispozici.
Ve Velké Británii jsou od roku 2001 podávány žaloby zastupující lidi, kterým byl předepsán Seroxat. Tvrdí, že lék má vážné vedlejší účinky, což GlaxoSmithKline v informacích o pacientech bagatelizovala.
V březnu 2004 FDA nařídila umístit na SSRI a další antidepresiva varování před rizikem možného sebevražedného myšlení u dětí a dospívajících. ABC News uvedla, že předepisování těchto léků dětem následně kleslo o 20 procent.
Podle výročního shrnutí vitálních statistik Centra pro kontrolu a prevenci nemocí vzrostl počet sebevražd u osob ve věku 1 až 19 let o více než 18 procent, z 2,2 na 100 000 v roce 2003 na 2,6 na 100 000 v roce 2004. U osob ve věku 15 až 19 let čísla odrážela více než 12 procentní nárůst sebevražd, ze 7,3 na 100 000 v roce 2003 na 8,2 na 100 000 v roce 2004. To vedlo mnoho odborníků k závěru, že varování a následné snížení užívání antidepresiv vedlo ke zvýšení počtu sebevražd v této věkové skupině. Zjištění je v souladu s dřívějším zjištěním, oznámeným poradnímu výboru FDA v roce 2003 doktorem Davidem Shafferem, že počet sebevražd ve Spojených státech během 90. let v souladu se zavedením SSRI klesl.
Od roku 1992, kdy FDA schválila paroxetin, podalo na GSK žalobu přibližně 5000 občanů USA. Většina z těchto lidí má pocit, že nebyli předem dostatečně varováni o vedlejších účincích léku – zejména o abstinenčním syndromu zmiňovaném výše, poté, co GSK výslovně inzerovala lék jako „nikoli návykový“.
Dne 29. ledna 2007 odvysílala BBC čtvrtý dokument ze své série Panorama o léku Seroxat. Tento program s názvem Tajemství lékových zkoušek se zaměřil na tři pediatrické klinické studie GSK na depresivních dětech a dospívajících. Údaje ze studií ukazují, že se nepodařilo prokázat, že Seroxat působí na dospívající. Také jedna klinická studie ukázala, že dospívající měli šestkrát vyšší pravděpodobnost, že po jeho užití budou mít sebevražedné sklony.
V roce 2008 bylo také naznačeno, že by paroxetin mohl ovlivňovat plodnost u mužských pacientů.