Neuropsychopharmacology je vědecký obor, který studuje neurobiologický základ medicíny, která ovlivňuje psychologické/mentální/kognitivní/neurologické chování mozku. Je to obor farmakologie, který specificky studuje účinky psychotrofických drog a to, jak ovlivňují mozek. Je to také obor neurovědy a psychologie, který využívá farmakologické látky k napojení na základní biologické mechanismy působení mozku a využívá tyto farmakologické látky (léky) k obnově funkce mozku a chování. Jinými slovy, je to obor medicíny, který se používá k obnově psychiatrických poruch nebo ke změně chování/emocí/poznávání mozku.
Technický pokrok v posledních letech umožnil pokrok směrem k pochopení mozku a toho, jak ho mohou ovlivňovat drogy. Termín, který se stále častěji používá k zahrnutí všech souvisejících biologických věd, zní:
Přesněji řečeno, neuropsychofarmakologie je interdisciplinární věda související s psychofarmakologií (jak drogy ovlivňují mysl) a fundamentální neurovědou. Zahrnuje výzkum mechanismů neuropatologie, farmakodynamiky (působení drog), psychiatrických onemocnění a stavů vědomí. Tyto studie jsou iniciovány na detailní úrovni zahrnující neurotransmisi/receptorovou aktivitu, biochemické procesy a nervové obvody. Neuropsychopharmakologie nahrazuje psychofarmakologii v oblastech „jak“ a „proč“ a navíc se zabývá dalšími otázkami mozkových funkcí. Klinický aspekt oboru tedy zahrnuje psychiatrickou (psychoaktivní) i neurologickou (ne-psychoaktivní) farmakologickou léčbu.
Vývoj v neuropsychofarmakologii může přímo ovlivnit studie úzkostných poruch, afektivních poruch, psychotických poruch, degenerativních poruch, stravovacího chování a spánkového chování.
Důsledný způsob, jakým jsou objevovány základní mozkové procesy, vytváří pole na stejné úrovni jako jiné „tvrdé vědy“, jako je fyzika, takže nakonec může být možné opravit duševní choroby s maximální přesností. Mezi mozkem a elektronickým zařízením lze najít analogii: neuropsychofarmakologie se rovná odhalení nejen schematického diagramu, ale i jednotlivých komponent a všech principů jejich fungování. Banka nahromaděných detailů a složitosti je obrovská; pouhé ukázky některých detailů jsou uvedeny v tomto článku.
Léky jako aspirin, alkohol a některé rostliny používali lidé po tisíciletí, aby zmírnili utrpení nebo změnili vědomí, ale až do moderní vědecké éry nikdo nevěděl, jak tyto látky fungují. První polovina 20. století chápala psychologii a psychiatrii jako do značné míry fenomenologické, v tom smyslu, že chování nebo témata, která byla pozorována u pacientů, mohla být často korelována s omezenou škálou faktorů, jako jsou zkušenosti z dětství, zděděné tendence nebo poranění specifických oblastí mozku. Na takových pozorováních byly založeny modely duševních funkcí a dysfunkcí. Větev psychologie chování se skutečně zcela obešla bez toho, co se skutečně dělo uvnitř mozku, a považovala většinu duševních dysfunkcí za to, co by se dalo nazvat „softwarovými“ chybami. Ve stejné době byl nervový systém postupně zkoumán na mikroskopické a chemické úrovni, ale klinické oblasti prakticky nepřinášely žádný vzájemný prospěch – dokud je několik vývojových tendencí po druhé světové válce nezačalo spojovat. Lze mít za to, že neuropsychofarmakologie začala na počátku 50. let objevem léků, jako jsou inhibitory MAO, tricyklická antidepresiva, thorazin a lithium, které vykazovaly určitou klinickou specificitu pro duševní nemoci, jako je deprese a schizofrenie. Do té doby léčba, která se skutečně zaměřovala na tato složitá onemocnění, prakticky neexistovala. Významnými metodami, které mohly přímo ovlivňovat mozkové obvody a hladiny neurotransmiterů, byla prefrontální lobotomie a elektrokonvulzivní terapie, z nichž poslední byla prováděna bez svalových relaxantů, což často způsobovalo pacientovi velké fyzické zranění.
Obor, nyní známý jako neuropsychofarmakologie, je výsledkem růstu a rozšíření mnoha dříve izolovaných oborů, které se setkaly v jádru psychiatrické medicíny, a zapojuje širokou škálu odborníků od psychiatrů až po výzkumníky v genetice a chemii. Používání tohoto termínu získalo popularitu od roku 1990 založením několika časopisů a institucí, jako je Maďarská neuropsychofarmakologická kolej. Tento rychle dozrávající obor vykazuje určitý stupeň fluktuace, protože výzkumné hypotézy jsou často restrukturalizovány na základě nových informací.
V neuropsychofarmakologii je implicitním předpokladem s ohledem na psychologické aspekty to, že všechny stavy mysli, včetně normálních i drogami vyvolaných změněných stavů a onemocnění zahrnujících duševní nebo kognitivní dysfunkci, mají neurochemický základ na základní úrovni a určité obvodové dráhy v centrálním nervovém systému na vyšší úrovni. Pro pochopení mysli je tedy klíčové pochopení nervových buněk nebo neuronů v mozku. Je zdůvodněno, že mechanismy, které jsou s tím spojeny, mohou být objasněny pomocí moderních klinických a výzkumných metod, jako je genetická manipulace u zvířecích subjektů, zobrazovací techniky, jako je funkční magnetická rezonance (fMRI), a in vitro studie s použitím selektivních vazebných látek na živých tkáňových kulturách. Ty umožňují monitorovat a měřit nervovou aktivitu v reakci na různé testovací podmínky. Mezi další důležité pozorovací nástroje patří radiologické zobrazování, jako je pozitronová emisní tomografie (PET) a jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT). Tyto zobrazovací techniky jsou mimořádně citlivé a mohou zobrazovat nepatrné molekulární koncentrace v řádu 10-10 M, jaké se vyskytují u extrastriatálního receptoru D1 pro dopamin.
Jedním z konečných cílů je vymyslet a vyvinout recepty na léčbu nejrůznějších neuropatologických stavů a psychiatrických poruch. Ještě hlouběji však získané znalosti mohou poskytnout vhled do samotné podstaty lidského myšlení, duševních schopností jako učení a paměť a možná i do vědomí samotného. Přímým produktem neuropsychofarmakologického výzkumu je znalostní základna potřebná k vývoji léků, které působí na velmi specifické receptory v rámci neurotransmiterového systému. Tyto „hyperselektivně působící“ léky by umožnily přímé zacílení na specifická místa relevantní nervové aktivity, čímž by se maximalizovala účinnost (nebo technicky účinnost) léku v rámci klinického cíle a minimalizovaly by se nežádoucí účinky.
V současné době se připravuje půda pro další generaci farmakologických léčebných postupů, které s rostoucí účinností zlepší kvalitu života. Na rozdíl od dřívějších úvah je například dnes známo, že v mozku dospělého člověka do jisté míry rostou nové neurony – jejich studium může kromě neurotrofických faktorů dávat naději i na neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS a typy chorií. Všechny bílkoviny, které se podílejí na neurotransmisi, jsou malým zlomkem z více než 100 000 bílkovin v mozku. Existuje tedy mnoho bílkovin, které se ani nenacházejí v přímé cestě signální transdukce, z nichž každá může být stále cílem specifické terapie. V současné době jsou hlášeny nové farmakologické přístupy k onemocněním nebo stavům s četností téměř jedné týdně.
Pokud víme, vše, co vnímáme, cítíme, myslíme, známe a děláme, je výsledkem zapálení a resetování neuronů. Když buňka v mozku vzplane, malé chemické a elektrické výkyvy zvané akční potenciál mohou ovlivnit zapálení až tisíce dalších neuronů v procesu zvaném neurotransmise. Tímto způsobem jsou signály generovány a přenášeny sítěmi neuronů, jejichž celkový elektrický účinek může být měřen přímo na pokožce hlavy přístrojem EEG.
V posledním desetiletí 20. století byly získány základní znalosti o všech ústředních rysech neurotransmise. Těmito rysy jsou:
Nejnovější pokroky zahrnují porozumění na úrovni organických molekul; biochemické působení endogenních ligandů, enzymů, receptorových proteinů atd. Ke kritickým změnám ovlivňujícím buněčnou palbu dochází, když se signalizující neurotransmitery z jednoho neuronu, působící jako ligandy, navážou na receptory jiného neuronu. Mnoho neurotransmiterových systémů a receptorů je dobře známo a výzkum pokračuje k identifikaci a charakterizaci velkého množství velmi specifických podtypů receptorů. Pro šest důležitějších neurotransmiterů Glu, GABA, Ach, NE, DA a 5HT (uvedených u neurotransmiterů) existuje nejméně 29 hlavních podtypů receptorů. Další „podtypy“ existují společně s variantami, celkem stovky jen pro těchto 6 transmiterů. – (viz například serotoninový receptor.) Často se zjistí, že podtypy receptorů mají diferencovanou funkci, což v zásadě otevírá možnost rafinované záměrné kontroly nad mozkovými funkcemi.
Již dříve bylo známo, že konečná kontrola nad membránovým napětím nebo potenciálem nervové buňky, a tedy i palba buňky, spočívá v transmembránových iontových kanálech, které ovládají membránové proudy přes ionty K+, Na+, a Ca++, a menšího významu Mg++ a Cl-. Rozdíly koncentrací mezi vnitřkem a vnějškem buňky určují membránové napětí.
Abstraktní zjednodušené schéma znázorňující přesah mezi neurotransmisí a metabolickou aktivitou. Neurotransmitery se vážou na receptory, které způsobují změny iontových kanálů (černá, žlutá), metabotropní receptory také ovlivňují transkripci DNA (červená), transkripce je zodpovědná za všechny buněčné proteiny včetně enzymů, které vyrábějí neurotransmitery (modrá).
Jak přesně jsou tyto proudy řízeny, je mnohem jasnější s pokroky ve struktuře receptorů a procesech spřažených s G-proteinem. Mnoho receptorů je nalezeno jako pentamerické shluky pěti trans-membránových proteinů (nemusí být nutně stejné) nebo receptorových podjednotek, každý z nich je řetězcem mnoha aminokyselin. Vysílače se obvykle vážou v místě spojení mezi dvěma z těchto proteinů, na částech, které vyčnívají z buněčné membrány. Pokud je receptor ionotropního typu, centrální pór nebo kanál uprostřed proteinů bude mechanicky přesunut tak, aby určité ionty mohly proudit skrz, čímž se změní rozdíl v koncentraci iontů. Pokud je receptor metabotropního typu, G-proteiny způsobí uvnitř buňky metabolismus, který může nakonec změnit jiné iontové kanály. Výzkumníci lépe chápou, jak k těmto změnám dochází na základě tvarů struktury proteinů a chemických vlastností.
Rozsah této činnosti se od objasnění mechanismu, který je základem transkripce genů, ještě více rozšířil na samotný plán života. Syntéza buněčných proteinů z jaderné DNA má pro všechny buňky stejný základní mechanismus; jeho zkoumání má nyní pevný základ díky Projektu lidského genomu, který vyjmenoval celou sekvenci lidské DNA, i když mnoho z odhadovaných 35 000 genů zbývá identifikovat. Kompletní proces neurotransmise sahá až na genetickou úroveň. Exprese genů určuje struktury proteinů prostřednictvím polymerázy RNA typu II. Takže enzymy, které syntetizují nebo rozkládají neurotransmitery, receptory a iontové kanály, jsou vyrobeny z mRNA prostřednictvím transkripce DNA jejich příslušného genu nebo genů. Ale neurotransmise, kromě řízení iontových kanálů buď přímo, nebo jinak prostřednictvím metabotropních procesů, také vlastně moduluje expresi genů. Toho je nejvýrazněji dosaženo modifikací procesu iniciace transkripce různými transkripčními faktory vyrobenými z aktivity receptorů.
Kromě důležitých farmakologických možností cest genové exprese umožňuje korespondence genu s jeho bílkovinou důležitý analytický nástroj genového knockoutu. Živé vzorky mohou být vytvořeny pomocí rekombinace homologů, ve které nelze vyjádřit specifický gen. Organismus pak bude mít nedostatek přidružené bílkoviny, která může být specifickým receptorem. Tato metoda se vyhýbá chemické blokádě, která může vyvolat matoucí nebo nejednoznačné sekundární účinky, takže účinky nedostatku receptoru mohou být studovány v čistším smyslu.
Vznik mnoha tříd léků je v zásadě přímočarý: jakákoliv chemická látka, která může zvýšit nebo snížit působení cílového proteinu, by mohla být dále zkoumána pro takové použití. Trik je v tom, najít takovou chemickou látku, která je receptorově specifická a bezpečná pro konzumaci. Dokument Physicians‘ Desk Reference z roku 2005 uvádí dvojnásobný počet léků na předpis než verze z roku 1990. Mnoho lidí už zná „selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu“, nebo SSRI, které jsou příkladem moderních léčiv. Tato SSRI antidepresiva, jako je Paxil a Prozac, selektivně, a proto primárně inhibují transport serotoninu, který prodlužuje aktivitu v synapsi. Existuje mnoho kategorií selektivních léků a zablokování transportu je pouze jedním ze způsobů účinku. FDA schválila léky, které selektivně působí na každý z hlavních neurotransmiterů, jako jsou antidepresiva na inhibitory zpětného vychytávání NE, antidepresiva na blokátory DA a sedativa na agonisty GABA (benzodiazepiny).
Průběžně jsou identifikovány nové endogenní chemikálie. Specifické receptory byly nalezeny pro drogy THC (konopí) a GHB , s endogenními transmitery anandamidem a GHB, i když se zdá, že zatím neexistuje žádné praktické využití. K dalšímu nedávnému významnému objevu došlo v roce 1999, kdy bylo zjištěno, že orexin neboli hypocretin hraje roli při vzrušení, protože nedostatek orexinových receptorů odráží stav narkolepsie. Orexinový agonismus může vysvětlit antinarkoleptický účinek léku modafinil, který byl užíván již rok předtím.
Dalším krokem, na jehož vývoji velké farmaceutické společnosti v současné době usilovně pracují, jsou léky specifické pro podtyp receptorů a další specifická agens. Příkladem je snaha o lepší antianxiolytika (anxiolytika) založená na agonistech GABAA(α2), blokátorech CRF1 a 5HT2c blokátorech. Dalším je návrh nových cest zkoumání antipsychotik, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání glycinu. Ačkoli schopnosti existují pro léky specifické pro receptor, nedostatkem lékové terapie je nedostatečná schopnost zajistit anatomickou specificitu. Změnou funkce receptorů v jedné části mozku může být abnormální aktivita vyvolána v jiných částech mozku v důsledku stejného typu změn receptorů. Běžným příkladem je účinek D2 alterujících léků (neuroleptik), které mohou pomoci schizofrenii, ale svým působením na motorickou kůru způsobují různé dyskineze.
Moderní studie odhalují detaily mechanismů poškození nervového systému, jako je apoptóza (programovaná buněčná smrt) a narušení volnými radikály. Nedovolené poškození vyvolané léky lze studovat s větší přesností – například je nyní známo, že 3 prototypy halucinogenů PCP, LSD a MDMA mohou způsobit možná trvalé poškození. Bylo zjištěno, že PCP způsobuje buněčnou smrt striatopallidálních buněk a abnormální vakuolizaci hipokampálních a jiných neuronů. Halucinogenní přetrvávající porucha vnímání (HPPD), známá také jako postpsychedelická porucha vnímání, byla pozorována u pacientů již 26 let po užití LSD. Věrohodnou příčinou HPPD je poškození inhibičního okruhu GABA ve zrakové dráze (agonisté GABA, jako je midazolam, mohou snížit některé účinky intoxikace LSD). Poškození může být výsledkem excitotoxické odpovědi 5HT2 interneuronů. [Poznámka: drtivá většina uživatelů LSD nemá zkušenost s HPPD. Její projev může být stejně závislý na individuální chemii mozku jako na samotném užívání drog] Pokud jde o MDMA, kromě trvalých ztrát 5HT a SERT, je zjištěno dlouhodobé snížení serotonergních axonů a terminálů z krátkodobého užívání a opětovný růst může mít sníženou funkci.
Je to nepříliš nedávný objev, že mnoho funkcí mozku je lokalizováno do přidružených oblastí, jako jsou motorické a řečové schopnosti. Funkční asociace anatomie mozku jsou nyní doplňovány klinickými, behaviorálními a genetickými koreláty působení receptorů, které doplňují znalosti nervové signalizace (viz také: Human Cognome Project). Signálové dráhy neuronů jsou hyperorganizovány mimo buněčné měřítko do často složitých drah nervových obvodů. Znalost těchto drah je asi nejsnazší interpretovat, je nejlépe rozpoznatelná z pohledu systémové analýzy, jak lze vidět v následujících abstraktech.
Pokroku bylo dosaženo v oblasti centrálních mechanismů halucinací, které jsou považovány za běžné u psychedelických léků a psychotických onemocnění. Pravděpodobně se jedná o účinek částečného agonistického účinku na serotoninový systém. Receptor 5HT2A a možná i 5HT1C jsou zapojeny uvolňováním glutamátu ve frontální kůře mozkové, zatímco současně v lokusu coeruleus je podporována smyslová informace a spontánní aktivita klesá. Jedna hypotéza naznačuje, že ve frontální kůře mozkové podporuje 5HT2A pozdní asynchronní excitační postsynaptický potenciál, což je proces antagonizovaný samotným serotoninem prostřednictvím 5HT1, což může vysvětlovat, proč SSRI a další serotonin ovlivňující léky nezpůsobují pacientovi halucinace.
Schéma nervového obvodu, který reguluje produkci melatoninu prostřednictvím skutečných obvodových drah. Zelené světlo v oku inhibuje pineální produkci melatoninu (inhibiční spoje jsou zobrazeny červeně). Dále ukázáno:sekvence reakce pro syntézu melatoninu.
Cirkadiánní rytmus, neboli cyklus spánku a bdění, je soustředěn v suprachiasmatickém jádru (SCN) v hypotalamu a je charakterizován hladinami melatoninu o 2-4 000% vyššími během spánku než ve dne. Je známo, že obvod začíná melanopsinovými buňkami v oku, které stimulují SCN prostřednictvím glutamátových neuronů hypotalamického traktu. GABA-ergní neurony ze SCN inhibují paraventrikulární jádro, které signalizuje nadřazený cervikální ganglion (SCG) prostřednictvím sympatických vláken. Výstup SCG stimuluje NE receptory (β) v šišince, která produkuje N-acetyltransferázu, což způsobuje produkci melatoninu ze serotoninu. Inhibiční melatoninové receptory v SCN pak poskytují pozitivní zpětnovazební dráhu. Proto světlo inhibuje produkci melatoninu, který „zahajuje“ 24hodinový cyklus aktivity SCN,. SCN také přijímá signály z jiných částí mozku a jeho (přibližně) 24hodinový cyklus nezávisí pouze na světelných vzorcích. Sektovaná tkáň ze SCN bude ve skutečnosti vykazovat denní cyklus in vitro po mnoho dní. Navíc (není uvedeno na diagramu), bazální jádro poskytuje GABA-ergní inhibiční vstup pre-optickému přednímu hypothalamu (PAH). Když se adenosin hromadí z metabolismu ATP během dne, váže se na adenosinové receptory, čímž inhibuje bazální jádro. PAH je pak aktivována, což vytváří pomalou spánkovou aktivitu. Je známo, že kofein blokuje adenosinové receptory, čímž mimo jiné inhibuje spánek.
Výzkum v oblasti neuropsychofarmakologie vychází z široké škály aktivit v oblasti neurovědy a klinického výzkumu. To motivovalo organizace jako American College of Neuropsychopharmacology (ACNP) a European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), aby byly založeny jako měřítko zájmu. ECNP vydává „European Neuropsychopharmacology“ a jako součást Nature Publishing Group vydává ACNP časopis „Neuropsychopharmacology“. V roce 2002 byla sestavena nejnovější komplexní sebraná práce ACNP „Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress“. Je to jedno z měřítek současného stavu poznání a dalo by se říci, že představuje mezník ve století trvajícím cíli zavést základní neurobiologické principy, které řídí činnost mozku.
Existuje mnoho dalších časopisů, které obsahují důležité informace, jako například „Neuroscience“. Některé z nich jsou uvedeny v knihovně Brownovy univerzity.