Orexiny, také nazývané hypocretiny, jsou běžné názvy páru vysoce excitačních neuropeptidových hormonů, které byly současně objeveny dvěma skupinami výzkumníků v krysích mozcích.
Dva příbuzné peptidy (Orexin-A a B nebo hypocretin-1 a -2) s přibližně 50% sekvenční identitou jsou produkovány štěpením jediného prekurzorového proteinu. Orexin-A/hypocretin-1 je dlouhý 33 aminokyselinových zbytků a má dvě disulfidové vazby v řetězci, zatímco Orexin-B/hypocretin-2 je lineární peptid s 28 aminokyselinovými zbytky. Studie naznačují, že orexin A/hypocretin-1 může mít větší biologický význam než orexin B/hypocretin-2. Ačkoli tyto peptidy produkuje velmi malá populace buněk v laterálním a zadním hypothalamu, posílají projekce do celého mozku. orexinové peptidy se vážou na orexinový receptor, receptor spřažený s G proteinem.
orexiny/hypocretiny jsou silně konzervované peptidy, vyskytující se ve všech hlavních třídách obratlovců. Předpokládá se, že peptidy vznikly v rané fázi vývoje obratlovců.
Na základě zjištění, že centrální podávání orexinu A/hypocretin-1 zvyšuje příjem potravy, se původně předpokládalo, že se na stimulaci příjmu potravy podílí především orexinový/hypocretinový systém. Kromě toho stimuluje bdělost a energetické výdaje.
Orexin zřejmě podporuje bdělost.
Objev, že porucha spánku způsobuje u myší narkolepsii orexin/hypocretin, následně naznačil hlavní roli tohoto systému v regulaci spánku. Narkolepsie má za následek nadměrnou denní ospalost, neschopnost upevnit bdělost ve dne (a spánek v noci) a kataplexii (ztrátu svalového tonu v reakci na silné, obvykle pozitivní emoce). Psi, kterým chybí funkční receptor pro orexin/hypocretin, mají narkolepsii, zatímco zvířata a lidé, kterým chybí samotný neuropeptid orexin/hypocretin, mají také narkolepsii. Neurony orexin/hypocretin silně excitují různá mozková jádra s důležitou rolí v bdělosti včetně dopaminového, norepinefrinového, histaminového a acetylcholinového systému a zdá se, že hrají důležitou roli v stabilizaci bdělosti a spánku.
Nedávné studie ukazují, že hlavní úlohou systému orexin/hypocretin je integrovat metabolické, cirkadiánní a spánkové vlivy, aby se zjistilo, zda by zvíře mělo spát nebo bdít a být aktivní. Centrální podávání orexinu A/hypocretin-1 silně podporuje bdělost, zvyšuje tělesnou teplotu, pohyb a vyvolává silný nárůst energetického výdeje. Spánková deprivace také zvyšuje přenos orexinu A/hypocretin-1. Systém orexin/hypocretin tak může být důležitější v regulaci energetického výdeje než příjem potravy. Narkoleptičtí pacienti s deficitem orexinu/hypocretinu mají ve skutečnosti zvýšenou obezitu spíše než snížený BMI, jak by se dalo očekávat, pokud by orexin/hypocretin byl primárně peptid stimulující chuť k jídlu. Další známkou toho, že deficit orexinu způsobuje narkolepsii, je, že zbavování opic spánku na 30-36 hodin a následné injekční podání neurochemických látek zmírňuje kognitivní nedostatky, které jsou běžně pozorovány při takovém množství spánkové ztráty.
Nedávno byly transgenní myši navrženy tak, aby postrádaly gen pro orexin. Často a rychle přecházejí mezi spánkem a bděním, tyto myši vykazují mnoho příznaků narkolepsie. Výzkumníci používají tento zvířecí model narkolepsie ke studiu nemoci.
Orexin zvyšuje chuť na jídlo a koreluje s funkcí látek, které podporují jeho produkci.
Leptin je hormon produkovaný tukovými buňkami a působí jako dlouhodobé vnitřní měřítko energetického stavu. Ghrelin je krátkodobý faktor vylučovaný žaludkem těsně před očekávaným jídlem a silně podporuje příjem potravy.
Nedávno bylo prokázáno, že buňky produkující hypocretin jsou inhibovány leptinem (receptory leptinu), ale jsou aktivovány ghrelinem a hypoglykémií (glukóza inhibuje produkci orexinu). Orexin/hypocretin je od roku 2007 považován za velmi důležitou spojitost mezi metabolismem a regulací spánku. Takový vztah byl dlouho podezříván na základě pozorování, že dlouhodobá spánková deprivace u hlodavců dramaticky zvyšuje příjem potravy a energetický metabolismus, tj. katabolismus, s dlouhodobými smrtelnými následky.
Výzkum orexinu/hypocretinu je stále v rané fázi, i když mnoho vědců věří, že léky na bázi orexinu/hypocretinu by mohly pomoci narkoleptikům a zvýšit bdělost v mozku bez vedlejších účinků amfetaminů.
Byl proveden předběžný výzkum, který ukazuje potenciál blokátorů orexinů v léčbě alkoholismu. Laboratorní krysy, kterým byly podávány léky, které se zaměřily na systém orexinů, ztratily zájem o alkohol, přestože měly volný přístup k experimentům.
Konečně nedávná studie uvedla, že transplantace neuronů orexinu/hypocretinu do retikulární formace pontinu u potkanů je proveditelná, což naznačuje vývoj alternativních léčebných strategií vedle farmakologických intervencí k léčbě narkolepsie.
Masashi Yanagisawa a kolegové z University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu zavedli termín orexin, který odráží orexigenní (chuť k jídlu stimulující) aktivitu těchto hormonů.
Luis DeLecea, Thomas Kilduff a jeho kolegové také oznámili objev těchto stejných peptidů a přezdívají jim hypocretiny, aby naznačili, že jsou syntetizovány v hypothalamu a aby odráželi jejich podobnost se skupinou hormonů zvaných inkretiny (tj. hypothalamický inkretin).
Jméno této rodiny peptidů je v současné době předmětem sporů. Název „orexin“ byl některými odmítnut kvůli důkazům, že orexigenní účinky těchto peptidů mohou být vedlejší nebo triviální (tj. subjekty indukované hypocretinem jedí více, protože jsou více vzhůru), zatímco jiné skupiny tvrdí, že název „hypocretin“ je trapný, a poukazují na to, že mnoho neuropeptidů má názvy, které nesouvisejí s jejich nejdůležitějšími funkcemi, a že bdění je jedním z důležitých faktorů, které podporují chování při krmení. Název „hyporexin“ byl navržen jako kompromis, ale dosud nebyl běžně používán. Jak „orexin“, tak „hypocretin“ se budou pravděpodobně nadále objevovat v publikovaných pracích, dokud nebude vědeckým společenstvím přijat preferovaný název.
Ve vývoji je několik léků působících na orexinový systém, buď agonisté orexinu pro léčbu stavů, jako je narkolepsie, nebo antagonisté orexinu pro nespavost. Žádní nepeptidoví agonisté zatím nejsou k dispozici, i když syntetický Orexin-A polypeptid byl k dispozici jako nosní sprej. Ve vývoji je však několik nepeptidových antagonistů; SB-649,868 je ve vývoji ve společnosti GlaxoSmithKline pro poruchy spánku a je antagonistou receptoru orexinu. Další antagonista receptorů OX1 a OX2 (ACT-078573, almorexant) je podobná látka ve vývoji pro primární nespavost ve společnosti Actelion.
Většina ligandů působících na orexinový systém jsou zatím polypeptidy modifikované od endogenních agonistů Orexin-A a Orexin-B, nicméně pro výzkumné účely jsou k dispozici někteří subtyp-selektivní nepeptidoví antagonisté.
Somatostatin – CRH – GnRH – GHRH – Orexiny – TRH – POMC (ACTH, MSH, Lipotropin)
Cholecystokinin – polypeptid inhibující žaludeční funkce – Gastrin – Motilin – Sekretin – Vazoaktivní střevní peptid
Vasopressin – Calcitonin –
Angiotenzin – Bombesin/Neuromedin B – Kalcitonin gen-related peptid – Karnosin – Delta peptid navozující spánek – FMRFamid – Galanin – Gastrin uvolňující peptid – Kininy (Bradykinin, Tachykininy ) – Neuromedin (B, N, U) – Neuropeptid Y – Neurophysiny – Neurotensin – Opioid peptid – Pankreatický polypeptid – Pituitary adenylate cyclase activating peptide