Růstový faktor 1 podobný inzulínu (IGF-1), známý také jako somatomedin C nebo mechano růstový faktor, je protein, který je u člověka kódován genem IGF1. IGF-1 byl také označován jako „sulfatační faktor“ a jeho účinky byly v 70. letech 20. století označeny jako „nesupresivní inzulinu podobná aktivita“ (NSILA).
IGF-1 je hormon s podobnou molekulární strukturou jako inzulín. Hraje důležitou roli při růstu v dětství a má anabolické účinky i v dospělosti. Syntetický analog IGF-1, mekasermin, se používá k léčbě poruch růstu.
IGF-1 se skládá ze 70 aminokyselin v jednom řetězci se třemi intramolekulárními disulfidovými můstky. IGF-1 má molekulovou hmotnost 7649 daltonů.
IGF-1 je produkován především v játrech jako endokrinní hormon a také v cílových tkáních parakrinním/autokrinním způsobem. Produkce je stimulována růstovým hormonem (GH) a může být zpomalena podvýživou, necitlivostí na růstový hormon, nedostatkem receptorů pro růstový hormon nebo selháním následné signální dráhy po GH receptoru, včetně SHP2 a STAT5B. Přibližně 98 % IGF-1 je vždy vázáno na jeden ze 6 vazebných proteinů (IGF-BP). IGFBP-3, nejhojněji zastoupený protein, představuje 80 % všech vazeb IGF. IGF-1 se váže na IGFBP-3 v molárním poměru 1:1.
V pokusech na potkanech bylo množství IGF-1 mRNA v játrech pozitivně spojeno s dietou s kaseinem a negativně s dietou bez bílkovin.
Jeho primární účinek je zprostředkován vazbou na jeho specifický receptor, receptor pro inzulinu podobný růstový faktor 1, zkráceně „IGF1R“, který je přítomen na mnoha typech buněk v mnoha tkáních. Vazba na IGF1R, receptorovou tyrozinkinázu, iniciuje intracelulární signalizaci; IGF-1 je jedním z nejsilnějších přirozených aktivátorů signální dráhy AKT, stimulátorem buněčného růstu a proliferace a silným inhibitorem programované buněčné smrti.
IGF-1 je hlavním mediátorem účinků růstového hormonu (GH). Růstový hormon se tvoří v přední části hypofýzy, uvolňuje se do krevního oběhu a poté stimuluje játra k produkci IGF-1. IGF-1 pak stimuluje systémový tělesný růst a má růst podporující účinky na téměř všechny buňky v těle, zejména na kosterní svaly, chrupavky, kosti, játra, ledviny, nervy, kůži, krvetvorné buňky a plíce. Kromě účinků podobných inzulínu může IGF-1 také regulovat růst a vývoj buněk, zejména nervových, a také syntézu buněčné DNA.
Nedostatek růstového hormonu nebo IGF-1 proto vede ke snížení vzrůstu. Dětem s nedostatkem GH je podáván rekombinantní GH, aby se zvětšil jejich vzrůst. Lidé s nedostatkem IGF-1, kteří jsou zařazeni do kategorie Laronova syndromu nebo Laronova trpaslictví, jsou léčeni rekombinantním IGF-1. U hovězího dobytka souvisí cirkulující koncentrace IGF-I s reprodukční výkonností.
IGF-1 se váže na nejméně dva receptory na povrchu buněk: IGF-1 receptor (IGF1R) a inzulínový receptor. Zdá se, že receptor IGF-1 je „fyziologickým“ receptorem – váže IGF-1 s výrazně vyšší afinitou než IGF-1, který je vázán na inzulinový receptor. Stejně jako inzulinový receptor je i receptor IGF-1 receptorovou tyrozinkinázou – to znamená, že signalizuje tím, že způsobuje přidávání molekuly fosfátu na určité tyroziny. IGF-1 aktivuje inzulínový receptor přibližně s 0,1násobnou silou než inzulín. Část této signalizace může probíhat prostřednictvím heterodimerů IGF1R/Insulinový receptor (důvodem záměny je, že vazebné studie ukazují, že IGF1 se váže na inzulinový receptor 100krát hůře než inzulin, což však nekoreluje se skutečnou účinností IGF1 in vivo při vyvolávání fosforylace inzulinového receptoru a hypoglykémie).
IGF-1 je produkován po celý život. K nejvyšší produkci IGF-1 dochází během pubertálního růstu. Nejnižší hladiny se objevují v kojeneckém věku a ve stáří.
Ostatní IGFBP jsou inhibiční. Například IGFBP-2 i IGFBP-5 vážou IGF-1 s vyšší afinitou, než se váže na svůj receptor. Proto zvýšení sérových hladin těchto dvou IGFBP vede ke snížení aktivity IGF-1.
IGF-1 je úzce spřízněn s druhým proteinem zvaným „IGF-2“. IGF-2 se také váže na receptor IGF-1. Samotný IGF-2 však váže receptor zvaný „receptor IGF II“ (nazývaný také receptor pro manózu-6-fosfát). Receptor pro inzulínový růstový faktor II (IGF2R) postrádá schopnost přenosu signálu a jeho hlavní úlohou je působit jako zásobník pro IGF-2 a zpřístupnit méně IGF-2 pro vazbu s IGF-1R.
Jak napovídá název „inzulinu podobný růstový faktor 1“, IGF-1 je strukturně příbuzný inzulinu, a dokonce je schopen vázat inzulinový receptor, i když s nižší afinitou než inzulin.
Gen daf-2 kóduje receptor podobný inzulínu u červa C. elegans. Cynthia Kenyonová prokázala, že mutace v genu daf-2 zdvojnásobují délku života červů. Je známo, že gen reguluje reprodukční vývoj, stárnutí, odolnost vůči oxidativnímu stresu, termotoleranci, odolnost vůči hypoxii a také odolnost vůči bakteriálním patogenům.
DAF-2 je jediným receptorem podobným inzulínu/IGF-1 u červa. Signalizace podobná inzulínu/IGF-1 je zachována od červů až po člověka. DAF-2 působí na negativní regulaci transkripčního faktoru forkhead DAF-16 prostřednictvím fosforylační kaskády. Genetická analýza odhalila, že DAF-16 je nezbytný pro prodloužení života a tvorbu dauerů v závislosti na daf-2. Pokud není fosforylován, je DAF-16 aktivní a nachází se v jádře.
Faktory ovlivňující hladiny v oběhu
Nemoci z nedostatku a rezistence
Vzácná onemocnění charakterizovaná neschopností vytvářet IGF-1 nebo na něj reagovat způsobují zvláštní typ poruchy růstu. Jedna taková porucha, označovaná jako Laronův trpaslík, vůbec nereaguje na léčbu růstovým hormonem v důsledku nedostatku receptorů GH. Úřad FDA tato onemocnění zařadil do skupiny poruch nazývaných těžký primární nedostatek IGF. Pacienti s těžkým primárním IGFD mají obvykle normální až vysoké hladiny GH, výšku pod -3 směrodatné odchylky (SD) a hladiny IGF-1 pod -3SD. Těžká primární IGFD zahrnuje pacienty s mutacemi v GH receptoru, postreceptorovými mutacemi nebo mutacemi IGF, jak bylo popsáno dříve. V důsledku toho nelze očekávat, že tito pacienti budou reagovat na léčbu GH.
Zdá se, že signální dráha IGF hraje u rakoviny klíčovou roli. Několik studií prokázalo, že zvýšená hladina IGF vede ke zvýšenému riziku vzniku rakoviny. Studie provedené na buňkách rakoviny plic ukazují, že léky inhibující tuto signalizaci mohou být potenciálně zajímavé pro léčbu rakoviny.
Hladiny IGF-1 lze v krvi měřit v množství 10-1000 ng/ml. Vzhledem k tomu, že hladiny IGF-1 u jednotlivých osob v průběhu dne příliš nekolísají, používají je lékaři jako screeningový test na nedostatek a nadbytek růstového hormonu u akromegalie a gigantismu.
Interpretaci hladin IGF-1 komplikuje široké normální rozmezí a rozdíly v závislosti na věku, pohlaví a pubertě. Klinicky významné stavy a změny mohou být maskovány širokým normálním rozmezím. Postupná léčba v průběhu času je často užitečná pro léčbu několika typů onemocnění hypofýzy, podvýživy a růstových problémů.
Mecasermin (obchodní název Increlex) je syntetický analog IGF-1, který je schválen pro léčbu růstového selhání. IGF-1 byl vyroben rekombinantně ve velkém měřítku za použití kvasinek a E. coli.
Několik společností hodnotilo IGF-1 v klinických studiích pro řadu dalších indikací, včetně diabetu 1. typu, diabetu 2. typu, amyotrofické laterální sklerózy (ALS neboli „Lou Gehrigova choroba“), těžkých popálenin a myotonické svalové dystrofie (MMD). Výsledky klinických studií hodnotících účinnost IGF-1 u diabetu 1. typu a diabetu 2. typu ukázaly, že je velmi slibné snižovat hladinu hemoglobinu A1C i denní spotřebu inzulinu. Sponzor, společnost Genentech, však program ukončil kvůli zhoršení diabetické retinopatie [citace potřebná] u pacientů spolu s přesunem zaměření společnosti na onkologii. Společnosti Cephalon a Chiron provedly dvě klíčové klinické studie IGF-1 pro ALS, a přestože jedna studie prokázala účinnost, druhá byla nejednoznačná a produkt nebyl nikdy schválen FDA.
V posledních několika letech však další dvě společnosti Tercica a Insmed shromáždily dostatek údajů z klinických studií, aby mohly požádat o schválení FDA ve Spojených státech. V srpnu 2005 schválila FDA na základě údajů z klinických studií u 71 pacientů lék Increlex společnosti Tercica jako substituční léčbu těžkého primárního nedostatku IGF-1. V prosinci 2005 FDA rovněž schválila Iplex, komplex IGF-1/IGFBP-3 společnosti Insmed. Lék společnosti Insmed se podává jednou denně oproti verzi dvakrát denně, kterou prodává společnost Tercica.
Společnost Insmed porušila patenty licencované společností Tercica, která se následně snažila dosáhnout toho, aby soudce okresního soudu v USA zakázal prodej Iplexu. Aby společnost Insmed urovnala obvinění z porušování patentů a vyřešila všechny soudní spory mezi oběma společnostmi, souhlasila v březnu 2007 se stažením přípravku Iplex z amerického trhu a ponechala tak přípravek Increlex společnosti Tercica jako jedinou verzi IGF-1 dostupnou ve Spojených státech.
Podáváním přípravku Iplex v komplexu by pacienti mohli dosáhnout stejné účinnosti, pokud jde o rychlost růstu, ale měli by méně nežádoucích účinků s méně závažnou hypoglykémií[citace potřebná]. Tento lék by mohl napodobit endogenní komplexaci IGF-1, protože v lidském těle je 97-99 % IGF-1 vázáno na jeden ze šesti vazebných proteinů IGF[cit. potřeba]. IGFBP-3 je nejhojnější z těchto vazebných proteinů a představuje přibližně 80 % vazby IGF-1.
V klinické studii zkoumané sloučeniny MK-677, která u pacientů zvyšuje IGF-1, nedošlo u pacientů ke zlepšení příznaků Alzheimerovy choroby. Další klinický test prokázal, že IGF-1 společnosti Cephalon nezpomaluje progresi slabosti u pacientů s ALS. Předchozí kratší studie měly rozporuplné výsledky.
IGFBP-3 je nosičem IGF-1, což znamená, že IGF-1 váže IGFBP-3 a vytváří komplex, jehož kombinovaná molekulová hmotnost a vazebná afinita umožňuje růstovému faktoru prodloužený poločas v séru. Bez vazby na IGFBP-3 je IGF-1 díky své nízké molekulové hmotnosti rychle vylučován ledvinami. Pokud se však naváže na IGFBP-3, IGF-1 se vyhne renálnímu clearance. Jelikož má IGFBP-3 nižší afinitu k IGF-1 než IGF-1 ke svému receptoru IGFR, jeho vazba nenarušuje funkci IGF-1. Z těchto důvodů byla pro léčbu lidí schválena kombinace IGF-1/IGFBP-3… s níž přišla malá společnost Insmed. Společnost Insmed však narazila na patentové problémy a bylo jí nařízeno, aby od tohoto přístupu upustila.
Ukázalo se také, že IGF-1 je účinný na zvířecích modelech mrtvice v kombinaci s erytropoetinem. Bylo zjištěno zlepšení chování i buněk.
Bylo prokázáno, že inzulínu podobný růstový faktor 1 se váže a interaguje se všemi vazebnými proteiny IGF-1 (IGFBP), kterých je šest (IGFBP1-6).
Pro interakce s IGFBP3, IGFBP4 a IGFBP7 jsou uvedeny konkrétní odkazy.
GnRH – TRH – Dopamin – CRH – GHRH/Somatostatin – hormon koncentrující melanin
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) – prolaktin – POMC (CLIP, ACTH, MSH, endorfiny, lipotropin) – GH
Kůra nadledvin: aldosteron – kortizol – DHEA Dřeň nadledvin: adrenalin – noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) – kalcitonin Příštítná tělíska: PTH
Testis: testosteron – AMH – inhibin
Vaječníky: estradiol – progesteron – aktivin a inhibin – relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG – HPL – estrogen – progesteron
Pankreas: glukagon – inzulín – amylin – somatostatin – pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) – Thymopoietin – Thymulin
Trávicí soustava: Žaludek: gastrin – ghrelin – dvanáctník: Játra/ostatní: CCK – inkretiny (GIP, GLP-1) – sekretin – motilin – VIP – Ileum: enteroglukagon -peptid YY – Játra/ostatní: Játra/játra/játra: inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Tuková tkáň: leptin – adiponektin – rezistin
Ledviny: JGA (renin) – peritubulární buňky (EPO) – kalcitriol – prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
NGF, BDNF, NT-3 odvozené od cíle