Chemická struktura pseudoefedrinu
Pseudoefedrin
Pseudoefedrin (běžně označovaný zkratkou PSE) je sympatomimetický amin, který se běžně používá jako dekongestivum. Soli pseudoefedrin-hydrochlorid a pseudoefedrin-sulfát se nacházejí v mnoha volně prodejných přípravcích buď jako samostatné přípravky, nebo častěji v kombinaci s antihistaminiky, paracetamolem a/nebo ibuprofenem. Spotřebitelé v Severní Americe, Spojeném království a Austrálii je často označovali jako Sudafed, což je ochranná známka běžné značky pseudoefedrin-hydrochloridu, ačkoli společnost Pfizer nyní pod touto značkou prodává přípravky bez pseudoefedrinu.
Na rozdíl od antihistaminik, která mění systémovou alergickou reakci zprostředkovanou histaminem, pseudoefedrin pouze zmírňuje ucpání nosu, které je běžně spojeno s nachlazením nebo alergií. Někteří uživatelé však uvádějí rychlou a účinnou úlevu od dalších alergických příznaků, včetně svědění a/nebo slzení očí, kterou antihistaminika nemusela účinně poskytnout.
Výhodou perorálního pseudoefedrinu oproti lokálním nosním přípravkům, jako je oxymetazolin, je, že nezpůsobuje zpětné překrvení (rhinitis medicamentosa); je však pravděpodobnější, že způsobí nežádoucí účinky včetně hypertenze.
Pseudoefedrin je fenetylamin a diastereomer efedrinu. Pseudoefedrin je chirální molekula, což znamená, že se vyskytuje jak v „levotočivé“, tak v „pravotočivé“ konfiguraci, které nejsou superponovatelné.
Pseudoefedrin je mezinárodní nechráněný název (INN) (1S,2S)- diastereomeru efedrinu (který má konfiguraci 1R,2S-). Další názvy jsou (+)-pseudoefedrin a D-pseudoefedrin (Reynolds, 1989).
L-pseudoefedrin, známý také jako (-)-(1R,2R)-pseudoefedrin nebo (-)-pseudoefedrin, je optický izomer D-pseudoefedrinu. Má méně vedlejších účinků, méně stimulačních účinků na centrální nervový systém (CNS), neredukuje se na D-metamfetamin (což je enatiomer používaný jako rekreační droga), a přesto si zachovává účinnost jako dekongestivum [jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Držitel patentu na L-pseudoefedrin (Pfizer/Warner-Lambert) však zatím nepožádal o schválení jeho prodeje veřejnosti a ani je nezískal. (Americký patent 6 495 529
)
Pseudoefedrin je sympatomimetický amin – to znamená, že jeho hlavní mechanismus účinku spočívá v nepřímém působení na adrenergní receptory. I když může mít slabou agonistickou aktivitu na α- a β-adrenergních receptorech, hlavním mechanismem je vytěsnění noradrenalinu ze zásobních vezikul v presynaptických neuronech. Vytlačený noradrenalin se uvolňuje do neuronální synapse, kde může volně aktivovat výše zmíněné postsynaptické adrenergní receptory.
Tyto adrenergní receptory se nacházejí na svalech vystýlajících stěny cév. Při aktivaci pseudoefedrinem se svaly stahují, což způsobuje zúžení cév (vazokonstrikci). Tyto zúžené cévy nyní umožňují, aby méně tekutiny opouštělo cévy a dostávalo se do nosu, hrdla a výstelky vedlejších nosních dutin, což má za následek snížení zánětu nosních sliznic a také snížení tvorby hlenu. Zúžením krevních cév, především těch, které se nacházejí v nosních průchodech, tak pseudoefedrin způsobuje snížení příznaků ucpání nosu.
Předpokládá se, že vazokonstrikce, kterou pseudoefedrin vyvolává, je hlavně reakcí α-adrenergních receptorů. Zatímco všechny sympatomimetické aminy mají do určité míry dekongestivní účinek, pseudoefedrin vykazuje větší selektivitu pro nosní sliznici a nižší afinitu k adrenergním receptorům centrálního nervového systému (CNS) než ostatní sympatomimetické aminy.
Vazokonstrikce nosní sliznice zmenšuje oteklé nosní sliznice, snižuje hyperémii tkání, edém a ucpání nosu. Mezi další příznivé účinky může patřit zvýšení odtoku sekretu z dutin a otevření ucpaných Eustachových trubic. Stejný vazokonstrikční účinek může mít za následek také hypertenzi, což je zaznamenaný nežádoucí účinek pseudoefedrinu.
Pseudoefedrin je indikován k léčbě:
Pseudoefedrin je rovněž indikován k léčbě vazomotorické rýmy a jako doplněk k jiným látkám při optimální léčbě alergické rýmy, krupu, sinusitidy, otitidy a tracheobronchitidy. (Bicopoulos, 2002)
Pseudoefedrin se také používá jako léčba první volby priapismu. Erekce je z velké části parasympatickou reakcí, takže sympatické působení pseudoefedrinu může sloužit ke zmírnění tohoto stavu.
Léčba močové inkontinence je neoznačeným použitím těchto léků. Neoznačené použití znamená, že lékaři mohou lék použít k léčbě jiného stavu, než pro který byl poprvé schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Tyto léky jsou FDA schváleny pro léčbu ucpaného nosu způsobeného nachlazením nebo alergií. Úspěšně se však osvědčily i při léčbě stresové inkontinence, a to zvýšením tlaku (napětí), který vyvíjejí svaly hrdla močového měchýře a močové trubice, což pomáhá udržet moč v močovém měchýři.
Bylo také zjištěno, že pseudoefedrin, kromě jiných sympatomimetik, může být spojen s výskytem cévní mozkové příhody (Cantu et al., 2003).
Bezpečnostní opatření a kontraindikace
Pseudoefedrin by měl být užíván s opatrností u pacientů s: diabetem mellitem, kardiovaskulárním onemocněním, hypertenzí, hypertrofií prostaty, hypertyreózou, glaukomem s uzavřeným úhlem a/nebo těhotenstvím (Rossi, 2006).
Vzhledem k tomu, že ucpání nosu je považováno za relativně nezávažné onemocnění, jsou u pacientů s těmito stavy upřednostňovány alternativy. Vhodnými alternativami mohou být lokální dekongestiva nebo spreje/instilace s fyziologickým roztokem, v závislosti na stavu pacienta.
Lidé s bipolární poruchou by měli být při užívání pseudoefedrinu opatrní, protože může způsobit nespavost, a tím vyvolat manickou epizodu.
Jako chirální pomocná látka se používá (R,R)- i (S,S)-pseudoefedrin.
Pseudoefedrin reaguje s karboxylovou kyselinou, karboxylovým anhydridem nebo acylchloridem za vzniku pseudoefedrinového amidu.
α-proton karbonylové sloučeniny se snadno deprotonuje nenukleofilní bází za vzniku enolátu, který může dále reagovat. Konfigurace adiční sloučeniny, například s alkylhalogenidem, je řízena methylovou skupinou. Jakýkoli adiční produkt bude tedy anti methylovou a syn s hydroxylovou skupinou.
Chirální pomocná látka pseudoefedrin se následně odstraní štěpením amidové vazby vhodným nukleofilem.
Ačkoli se pseudoefedrin přirozeně vyskytuje jako alkaloid v některých rostlinných druzích (například jako složka extraktů z druhu efedrin, známého také jako Ma Huang, v nichž se vyskytuje společně s dalšími izomery efedrinu), většina pseudoefedrinu vyráběného pro komerční použití se získává kvasinkovou fermentací dextrózy za přítomnosti benzaldehydu. Při tomto procesu se specializované kmeny kvasinek (obvykle odrůda Candida utilis nebo Saccharomyces cerevisiae) přidávají do velkých kádí obsahujících vodu, dextrózu a enzym pyruvátdekarboxylázu (který se mimo jiné nachází v řepě a jiných rostlinách). Poté, co kvasinky začnou fermentovat dextrózu, se do kádí přidá benzaldehyd a v tomto prostředí kvasinky přemění prekurzory na l-fenylacetylkarbinol (L-PAC). L-PAC se pak reduktivní aminací chemicky přemění na pseudoefedrin (Oliver, 1999).
Většinu pseudoefedrinu vyrábějí komerční výrobci léčiv v Indii a Číně, kde jsou ekonomické a průmyslové podmínky příznivé pro masovou výrobu pseudoefedrinu na vývoz (Suo, 2004).
Byly také zaznamenány případy použití pseudoefedrinu pro jeho stimulační účinky. Někteří pacienti, řidiči kamionů na dlouhé vzdálenosti a sportovní sportovci například údajně užívali pseudoefedrin jako stimulant ke zvýšení stavu bdělosti/bdělosti. Je pochybné, že by pseudoefedrin byl významným přínosem, s výjimkou citlivých jedinců, vzhledem k jeho minimálnímu účinku v centrální nervové soustavě (viz způsob účinku výše) [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Nicméně takové zneužívání pseudoefedrinu bylo spojeno se závislostí na stimulanciích [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Podobnost chemické struktury s amfetaminy učinila z pseudoefedrinu vyhledávaný chemický prekurzor při nelegální výrobě metamfetaminu a metkatinonu. V důsledku rostoucích regulačních omezení prodeje a distribuce pseudoefedrinu mnoho farmaceutických firem změnilo nebo právě mění složení léků tak, aby používaly alternativní dekongestanty, jako je fenylefrin. Mnoho maloobchodních prodejců, jako jsou Target, Wal-Mart a Winn-Dixie, vytvořilo firemní pravidla omezující prodej výrobků obsahujících pseudoefedrin. Jejich zásady omezují prodej tím, že omezují nákupní množství a vyžadují minimální věk s řádnou identifikací. Tyto požadavky jsou podobné a někdy přísnější než stávající zákony. Na mezinárodní úrovni je pseudoefedrin zařazen do tabulky I prekurzorů podle Úmluvy OSN proti nedovolenému obchodu s omamnými a psychotropními látkami.
Kongres Spojených států uznal používání pseudoefedrinu při nelegální výrobě metamfetaminu. Koncem roku 2005 si Výbor pro vzdělávání a pracovní sílu vyslechl svědectví týkající se vzdělávacích programů a státní legislativy, jejichž cílem je omezit užívání a výrobu metamfetaminu pomocí výrobků obsahujících pseudoefedrin. Navrhovanou legislativu ovlivnily zejména státní zákony v Oregonu a Kansasu. Sněmovna reprezentantů schválila zákon o boji proti metamfetaminové epidemii z roku 2005 jako pozměňovací návrh k obnovenému Patriot Act. Zákon, který 6. března 2006 podepsal prezident George W. Bush, změnil zákoník USA (21 USC 830) týkající se prodeje výrobků obsahujících pseudoefedrin. Federální zákon obsahoval následující požadavky na obchodníky, kteří tyto výrobky prodávají:
Zákon stanoví podobná pravidla pro zásilkový nákup, s výjimkou měsíčního limitu prodeje, který činí pouze 7,5 gramu.
Jednotlivé státy mají v této oblasti také různé zákony, např. Alabama, Arizona, Kalifornie, Connecticut, Colorado, Delaware, Georgia, Florida, Illinois, Indiana, Iowa, Kansas, Massachusetts, Maryland, Michigan, Minnesota, Missouri, Montana, New Jersey, New York, Severní Karolína, Oklahoma, Pensylvánie, Rhode Island, Tennessee, Texas, Utah, Vermont, Virginie a Washington zákony vyžadují, aby lékárny prodávaly pseudoefedrin za pultem a shromažďovaly osobní údaje kupujícího. Od 1. července 2006 je v Oregonu pseudoefedrin a všechny výrobky obsahující pseudoefedrin považován za regulovanou látku zařazenou do seznamu III a k jeho nákupu je vyžadován lékařský předpis.
Nezákonné zneužívání pseudoefedrinu v Austrálii vedlo k významným změnám ve způsobu regulace pseudoefedrinových výrobků. Od roku 2006 byly všechny výrobky obsahující pseudoefedrin přeřazeny na seznam „léků určených pouze pro lékárníky“ (seznam 3). V důsledku toho se každé transakce zahrnující prodej pseudoefedrinu veřejnosti musí přímo účastnit lékárník a tyto léky budou uchovávány za pultem, mimo přístup veřejnosti. Tato opatření mají zajistit, aby léky byly potřebné k legitimnímu účelu. Lékárníci jsou rovněž povinni vyžadovat od potenciálních kupujících identifikaci a vést záznamy o každé transakci. Některé přípravky obsahující značně vysoké množství pseudoefedrinu jsou dále omezeny jako „léčiva vydávaná pouze na lékařský předpis“ (seznam 4).
Od dubna 2007 zvažuje australská vláda zákaz všech léků obsahujících pseudoefedrin.
Na Novém Zélandu byly od 15. října 2004 v důsledku rozsáhlých záchytů pseudoefedrinu a efedrinu všechny výrobky obsahující tyto látky, např. léky proti nachlazení a chřipce, zařazeny do třídy C kontrolovaných drog podle zákona o zneužívání drog z roku 1975. Novozélandští celníci a policisté pokračují v rozsáhlých zásazích prekurzorů, o nichž se předpokládá, že jsou určeny k výrobě metamfetaminu.