Chemická struktura levodopy
Levodopa
Levodopa (INN) nebo L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-fenylalanin) je meziproduktem v biosyntéze dopaminu. Klinicky se levodopa používá při léčbě Parkinsonovy nemoci. Biologicky je složkou v mořských lepidlech používaných pelagickými živočichy.
L-Dopa se používá ke zvýšení hladin dopaminu při léčbě Parkinsonovy nemoci a dopa-responzivní dystonie, protože je schopen projít hematoencefalickou bariérou, zatímco samotný dopamin nikoliv. Jakmile levodopa vstoupí do centrálního nervového systému (CNS), je metabolizována na dopamin aromatickou L-aminokyselinou dekarboxylázou. Pyridoxal fosfát (vitamin B6) je požadovaným kofaktorem pro tuto dekarboxylaci a může být podáván spolu s levodopou, obvykle jako pyridoxin.
Konverze na dopamin probíhá také v periferních tkáních, tj. mimo mozek. To může být mechanismus nežádoucích účinků levodopy. Standardní klinickou praxí je současné podávání periferního inhibitoru dekarboxylázy DOPA – karbidopy nebo benserazidu – a často inhibitoru katechol-O-methyl transferázy (COMT), aby se zabránilo syntéze dopaminu v periferních tkáních. Současné podávání pyridoxinu bez inhibitoru dekarboxylázy urychluje extracerebrální dekarboxylaci do takové míry, že ruší účinky podávání levodopy, což je okolnost, která historicky způsobovala velký zmatek.
Pro ty, kteří jej užívají jako doplněk, je EGCG nebo zelený čaj přirozeným inhibitorem dekarboxylázy.
Levodopa, podávaná současně s periferním inhibitorem DOPA dekarboxylázy, byla testována jako možná léčba syndromu neklidných nohou (RLS) a nevykazovala „žádný jasný obraz snížených příznaků“.[1]
Ačkoli existuje mnoho nežádoucích účinků spojených s levodopou, zejména psychiatrických, má méně než jiné léky proti Parkinsonovi, včetně anticholinergik, amantadinu a agonistů dopaminu.
Těm se lékaři budou snažit vyhnout omezením dávek levodopy co nejvíce, dokud to nebude nezbytně nutné.
Některé studie naznačují cytotoxickou roli v podpoře a výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou levodopou.[2] Ačkoli je lék obecně bezpečný u lidí, někteří výzkumníci hlásili zvýšení markerů cytotoxicity u potkaních buněčných linií feochromocytomu PC12 léčených levodopou.[3] Jiní autoři připisují pozorované toxické účinky levodopy v buněčných liniích neurálního dopaminu zvýšené tvorbě chinonů prostřednictvím zvýšené autooxidace a následné buněčné smrti v mezencefalických buněčných kulturách.[4][5] Ačkoli je levodopa obecně považována za bezpečnou, použití léku u Parkinsonovy nemoci provázejí určité kontroverze vzhledem k některým údajům naznačujícím škodlivý účinek na intracelulární a neuronální tkáň podílející se na patogenezi nemoci.[6]
L-DOPA se vyrábí z aminokyseliny tyrosinu enzymem tyrosin hydroxylázou. Je také prekurzorovou molekulou katecholaminových neurotransmiterů dopaminu a noradrenalinu (noradrenalinu) a hormonu epinefrinu (adrenalinu). Dopamin vzniká dekarboxylací L-DOPA.
L-DOPA může být přímo metabolizován katechol-O-methyl transferázou (COMT) na 3-O-methyldopu (3-OMD) a dále na kyselinu vanilkovou (VLA). Tato metabolická cesta ve zdravém těle neexistuje, ale stává se důležitou po periferním podání L-DOPA u pacientů s Parkinsonovou nemocí nebo ve vzácných případech u pacientů s deficitem enzymu aromatické L-aminokyseliny dekarboxylázy (AADC).[7]
Předpona L- odkazuje na jeho vlastnost levorotace (ve srovnání s dextrorotation nebo D-DOPA).
V práci, která mu v roce 2000 vynesla Nobelovu cenu, švédský vědec Arvid Carlsson v 50. letech poprvé ukázal, že podávání levodopy zvířatům s parkinsonskými příznaky by způsobilo zmírnění příznaků. Neurolog Oliver Sacks popisuje tuto léčbu u lidských pacientů s encefalitidou lethargica ve své knize Probuzení, na níž je založen stejnojmenný film.
Nobelova cena za chemii z roku 2001 souvisela také s L-DOPA: Nobelova komise udělila čtvrtinu ceny Williamu S.
DOPA je klíčovou molekulou při tvorbě mořských adhezivních bílkovin, například těch, které se nacházejí v slávkách. Předpokládá se, že je zodpovědná za odolnost těchto bílkovin vůči vodě a jejich rychlé vytvrzovací schopnosti. DOPA může být také použita k zabránění zanášení povrchů vazbou protihnilobných polymerů na citlivý substrát.
Jak levodopa, tak příbuzná aminokyselina tyrosin jsou prekurzory biologického pigmentu melaninu. Enzym tyrosináza katalyzuje oxidaci obou substrátů na reaktivní meziprodukt dopachinon, který dále reaguje a nakonec vede k oligomerům eumelaninu.