Brožura pro zkoušejícího (IB) je kompilací klinických a neklinických údajů o hodnoceném přípravku (přípravcích), které jsou relevantní pro studium přípravku (přípravků) u lidských subjektů. Jejím účelem je poskytnout zkoušejícím a dalším subjektům zapojeným do hodnocení informace, které jim usnadní pochopit zdůvodnění mnoha klíčových rysů klinického protokolu a jejich soulad s nimi, jako je dávka, frekvence/interval dávky, způsoby podání: a postupy sledování bezpečnosti. Soubor IB také poskytuje vhled pro podporu klinického řízení hodnocených subjektů v průběhu klinického hodnocení. Informace by měly být předloženy ve stručné, jednoduché, objektivní, vyvážené a nepropagační formě, která umožní klinickému lékaři nebo potenciálnímu zkoušejícímu porozumět jim a provést vlastní nezaujaté hodnocení rizika a přínosu navrhovaného hodnocení. Z tohoto důvodu by se na editaci IB měla obecně podílet lékařsky kvalifikovaná osoba, ale obsah IB by měl být schválen obory, které vytvořily popsané údaje.
Tento pokyn vymezuje minimální informace, které by měly být obsaženy v souboru informací pro zkoušejícího, a uvádí návrhy na jeho uspořádání. Očekává se, že druh a rozsah dostupných informací se bude lišit podle stadia vývoje hodnoceného přípravku. Pokud je hodnocený přípravek uváděn na trh a jeho farmakologii lékaři široce rozumí, nemusí být rozsáhlý soubor informací pro zkoušejícího nutný. Pokud to povolují regulační orgány, může být vhodnou alternativou brožura se základními informacemi o přípravku, příbalová informace nebo označení na obalu za předpokladu, že obsahuje aktuální, komplexní a podrobné informace o všech aspektech hodnoceného přípravku, které mohou být pro zkoušejícího důležité. Pokud je přípravek uváděný na trh zkoumán pro nové použití (tj. novou indikaci), měl by být připraven soubor informací pro zkoušejícího specifický pro toto nové použití. Soubor informací pro zkoušejícího by měl být alespoň jednou ročně přezkoumán a podle potřeby revidován v souladu s písemnými postupy zadavatele. Častější revize může být vhodná v závislosti na fázi vývoje a generování relevantních nových informací. V souladu se správnou klinickou praxí však mohou být relevantní nové informace natolik důležité, že by měly být sděleny zkoušejícím a případně institučním kontrolním komisím (IRB)/nezávislým etickým komisím (IEC) a/nebo regulačním orgánům před jejich zařazením do revidovaného IB.
Obecně je zadavatel odpovědný za zajištění toho, aby byla zkoušejícímu (zkoušejícím) dána k dispozici aktuální IB a zkoušející jsou odpovědní za poskytnutí aktuální IB odpovědným IRB/IEC. V případě hodnocení sponzorovaného zkoušejícím by měl zadavatel-zkoušející určit, zda je k dispozici brožura od komerčního výrobce. Pokud je hodnocený přípravek poskytován zadavatelem-zkoušejícím, pak by měl poskytnout potřebné informace pracovníkům provádějícím hodnocení. V případech, kdy je příprava formální IB nepraktická, by měl zadavatel-zkoušející poskytnout jako náhradu rozšířenou část o podkladových informacích v protokolu hodnocení, která obsahuje minimum aktuálních informací popsaných v tomto pokynu.
To by mělo poskytnout název zadavatele, identitu každého hodnoceného přípravku (tj. výzkumné číslo, chemický nebo schválený druhový název a obchodní název (názvy), pokud je to právně přípustné a požadované zadavatelem), a datum vydání. Rovněž se navrhuje, aby bylo uvedeno číslo vydání a odkaz na číslo a datum vydání, které nahrazuje.
Zadavatel může chtít připojit prohlášení, v němž investigátor/příjemci obdrží pokyn, aby s IB nakládal jako s důvěrným dokumentem pro výhradní informace a použití týmu investigátora a IRB/IEC.
Obsah brožury pro vyšetřovatele
Soubor IB by měl obsahovat následující oddíly, každý s odkazy na literaturu, je-li to vhodné:
Obsah (pro příklad klikněte ZDE)
Souhrn
Měl by být uveden stručný souhrn (pokud možno nepřesahující dvě strany) s důrazem na dostupné významné fyzikální, chemické, farmaceutické, farmakologické, toxikologické, farmakokinetické, metabolické a klinické informace, které jsou relevantní pro stadium klinického vývoje hodnoceného přípravku.
Úvod
Mělo by být uvedeno stručné úvodní prohlášení, které obsahuje chemický název (a druhový a obchodní název (názvy) hodnoceného přípravku (hodnocených přípravků), všechny účinné látky, farmakologickou třídu (třídy) hodnoceného přípravku (hodnocených přípravků) a jeho očekávané postavení v rámci této třídy (např. výhody), odůvodnění provádění výzkumu s hodnoceným přípravkem (přípravky) a předpokládané profylaktické, terapeutické nebo diagnostické indikace (indikací). V úvodním prohlášení by měl být uveden obecný přístup, který má být při hodnocení hodnoceného přípravku dodržován.
Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a formulace
Měl by být poskytnut popis hodnocené látky (látek) (včetně chemického a/nebo strukturního vzorce(e)) a mělo by být uvedeno stručné shrnutí příslušných fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností.
Aby mohla být v průběhu hodnocení přijata vhodná bezpečnostní opatření, měl by být předložen a zdůvodněn popis lékové formy (lékových forem), která má být použita, včetně pomocných látek, pokud je to klinicky relevantní. Rovněž by měl být poskytnut návod na uchovávání lékové formy (lékových forem) a zacházení s ní.
Měla by být zmíněna případná strukturální podobnost s jinými známými sloučeninami.
Neklinické studie
Úvod:
Výsledky všech relevantních neklinických farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a hodnocených studií metabolismu přípravku by měly být uvedeny v souhrnné podobě. Tento souhrn by se měl zabývat použitou metodikou, výsledky a diskusí o významu zjištění pro zkoumané terapeutické a možné nepříznivé a nezamýšlené účinky u lidí.
Poskytnuté informace mohou případně obsahovat tyto informace, jsou-li známy/dostupné:
Počet a pohlaví zvířat v každé skupině
Jednotková dávka (např. miligram/kilogram (mg/kg))
Informace o systémové distribuci
Trvání následného sledování po expozici
Výsledky, včetně těchto aspektů:
Povaha a četnost farmakologických nebo toxických účinků
Závažnost nebo intenzita farmakologických nebo toxických účinků
Doba do nástupu účinků
Reverzibilita účinků
Trvání účinků
Odpověď na dávku
Tabulkový formát/výpisy by se měly používat všude tam, kde je to možné, aby se zvýšila přehlednost prezentace.
Následující oddíly by měly pojednávat o nejdůležitějších zjištěních ze studií, včetně odpovědi pozorovaných účinků na dávku, významu pro člověka a všech aspektech, které mají být studovány u člověka. Případně by měly být porovnány poznatky o účinné a netoxické dávce u stejného zvířecího druhu (tj. měl by být projednán terapeutický index). Měla by být věnována pozornost významu těchto informací pro navrhované dávkování u člověka. Kdykoli je to možné, mělo by být srovnání provedeno spíše z hlediska hladiny v krvi/tkáni než na základě mg/kg.
Neklinická farmakologie
Měl by být zahrnut souhrn farmakologických aspektů hodnoceného přípravku a případně jeho významných metabolitů studovaných na zvířatech. Tento souhrn by měl zahrnovat studie, které hodnotí potenciální terapeutickou aktivitu (např. modely účinnosti, vazbu na receptory a specificitu), jakož i studie, které hodnotí bezpečnost (např. zvláštní studie hodnotící farmakologické účinky jiné než zamýšlený terapeutický účinek (účinky).
farmakokinetika a metabolismus přípravku u zvířat
Měl by být uveden souhrn farmakokinetiky a biologické transformace a dispozice hodnoceného přípravku u všech zkoumaných druhů. Diskuse o zjištěních by se měla zabývat absorpcí a místní a systémovou biologickou dostupností hodnoceného přípravku a jeho metabolitů a jejich vztahem k farmakologickým a toxikologickým zjištěním u zvířecích druhů.
Toxikologie
Souhrn toxikologických účinků zjištěných v příslušných studiích provedených na různých druzích zvířat by měl být podle potřeby popsán v následujících položkách:
Jednorázová dávka
Opakovaná dávka
Karcinogenita
Zvláštní studie (např. dráždivost a senzibilizace)
Reprodukční toxicita
Genotoxicita (mutagenita)
Účinky u lidí
Měla by být předložena důkladná diskuse o známých účincích hodnoceného přípravku (přípravků) na člověka, včetně informací o farmakokinetice, metabolismu, farmakodynamice, odpovědi na dávku, bezpečnosti, účinnosti a dalších farmakologických činnostech. Je-li to možné, měl by být poskytnut souhrn každého dokončeného klinického hodnocení. Měly by být rovněž poskytnuty informace týkající se výsledků jakéhokoli použití hodnoceného přípravku (přípravků) jiného než z klinických hodnocení, například ze zkušeností během uvádění na trh.
Farmakokinetika a metabolismus přípravku u lidí
Měl by být předložen souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného přípravku (hodnocených přípravků), včetně následujících informací, jsou-li k dispozici:
farmakokinetika (včetně metabolismu, podle potřeby, a absorpce, vazby na plazmatické bílkoviny, distribuce a eliminace).
biologická dostupnost hodnoceného přípravku (absolutní, je-li to možné, a/nebo relativní) za použití referenční lékové formy.
Populační podskupiny (např. pohlaví, věk a zhoršená funkce orgánů).
Interakce (např. interakce mezi přípravkem a přípravkem a účinky jídla).
Další farmakokinetické údaje (např. výsledky populačních studií provedených v rámci klinického hodnocení (klinických hodnocení).
Bezpečnost a účinnost
Měl by být předložen souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a odpovědi na dávku hodnoceného přípravku/přípravků (případně včetně metabolitů), které byly získány z předchozích studií u lidí (zdravých dobrovolníků a/nebo pacientů). Důsledky těchto informací by měly být prodiskutovány. V případech, kdy byla dokončena řada klinických studií, může použití souhrnů bezpečnosti a účinnosti napříč několika studiemi podle indikací v podskupinách poskytnout jasnou prezentaci údajů. Užitečné by byly tabulkové souhrny nežádoucích účinků léku pro všechny klinické studie (včetně souhrnů pro všechny studované indikace). Měly by být prodiskutovány důležité rozdíly ve vzorcích/výskytu nežádoucích účinků léku napříč indikacemi nebo podskupinami.
V souboru informací pro zkoušejícího by měl být uveden popis možných rizik a nežádoucích účinků léčiva, které je třeba předvídat na základě předchozích zkušeností s vyšetřovaným přípravkem a se souvisejícími přípravky. Měl by být rovněž uveden popis preventivních opatření nebo zvláštního sledování, které má být provedeno v rámci hodnoceného použití přípravku (přípravků).
Tam, kde je to vhodné, by měly být prodiskutovány zveřejněné zprávy o souvisejících přípravcích. To by mohlo zkoušejícímu pomoci předvídat nežádoucí účinky nebo jiné problémy v klinických studiích.
Celkovým cílem tohoto oddílu je poskytnout zkoušejícímu jasné poznatky o možných rizicích a nežádoucích účincích a o specifických zkouškách, pozorováních a preventivních opatřeních, které mohou být pro klinické hodnocení potřebné. Tyto poznatky by měly být založeny na dostupných fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických a klinických informacích o hodnoceném přípravku (hodnocených přípravcích). Klinickému zkoušejícímu by měly být rovněž poskytnuty pokyny k rozpoznání a léčbě možného předávkování a nežádoucích účinků léku, které jsou založeny na předchozích zkušenostech s podáváním u člověka a na farmakologii hodnoceného přípravku.
Název (názvy): Chemická látka, obecné (pokud je schváleno)
Obchodní název (názvy) (pokud je to právně přípustné a zadavatel si to přeje)
Číslo vydání:
Datum vydání:
Nahrazuje předchozí číslo vydání:
Datum:
Ukázka obsahu
TABULKA OBSAHU VYŠETŘOVATELOVÉ BROŽKY (příklad)
Prohlášení o důvěrnosti (nepovinné)
Stránka s podpisem (nepovinné)
1 Obsah
2 Souhrn
3 Úvod
4 Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení
5 Neklinické studie
5.1 Neklinická farmakologie
5.2 Farmakokinetika a metabolismus přípravků u zvířat
5.3 Toxikologie
6 Účinky u lidí
6.1 Farmakokinetika a metabolismus přípravků u lidí
6.2 Bezpečnost a účinnost
6.3 Marketingové zkušenosti
7 Souhrn údajů a pokynů pro zkoušejícího
Tyto odkazy naleznete na konci každé kapitoly
Přílohy (pokud existují)