Při vyšetření pacientů s depresí magnetickou rezonancí byla zjištěna řada rozdílů ve struktuře mozku ve srovnání s pacienty bez této nemoci. Přestože výsledky jsou poněkud nekonzistentní, metaanalýzy ukázaly, že existují silné důkazy o menším objemu hipokampu a zvýšeném počtu hyperintenzivních lézí. Hyperintenzity byly spojeny s pacienty s pozdním věkem nástupu a vedly k rozvoji teorie vaskulární deprese.
Je možné, že existuje souvislost mezi depresí a neurogenezí hipokampu, centra pro náladu i paměť. Úbytek hipokampálních neuronů se vyskytuje u některých depresivních jedinců a koreluje se zhoršenou pamětí a dystymickou náladou. Léky mohou zvyšovat hladinu serotoninu v mozku, stimulovat neurogenezi, a tím zvyšovat celkovou hmotnost hipokampu. Toto zvýšení může pomoci obnovit náladu a paměť. Podobné vztahy byly pozorovány mezi depresí a oblastí přední cingulární kůry, která se podílí na modulaci emočního chování. Jedním z neurotrofinů odpovědných za neurogenezi je neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF). Hladina BDNF v krevní plazmě osob trpících depresí je ve srovnání s normou drasticky snížena (více než trojnásobně). Antidepresivní léčba hladinu BDNF v krvi zvyšuje. Přestože snížená hladina BDNF v krevní plazmě byla zjištěna u mnoha dalších poruch, existují určité důkazy, že BDNF se podílí na příčině deprese a mechanismu účinku antidepresiv.
Zatím se nepodařilo určit příčinu deprese jako jedinou konkrétní vadu v jedné části mozku. Místo toho se zdá být pravděpodobné, že deprese obvykle zahrnuje narušený vzorec interakce mezi více částmi mozku. Zde jsou oblasti, které jsou nejvíce postiženy:
Funkce serotoninu je obtížné jednoduše popsat. Za určitých okolností se zdá, že serotonin působí jako signál „doplnění“ nebo „uspokojení“. Tak nasycení po jídle a orgasmus po sexu vyvolávají uvolňování serotoninu. U zvířat, která mají hierarchické sociální struktury, vykazují dominantní jedinci vyšší hladiny metabolitů serotoninu než jedinci s nižším postavením. V mozku působí serotonin tlumivě na systém odměn i trestů, a proto pravděpodobně snižuje intenzitu motivace, ať už averzivní, nebo apetitivní. (Jedním z nejčastějších, ale nejméně diskutovaných vedlejších účinků antidepresiv je snížení sexuální touhy).
Suprachiasmatické jádro (SCN)
Suprachiasmatické jádro (SCN) je řídícím centrem pro „biologické hodiny“ v těle. Obsahuje neurony, jejichž aktivita se během dne mění. Výstup z SCN řídí cyklus spánku a bdění a řadu dalších biologických rytmů, například kolísání tělesné teploty. Poruchy těchto cyklů jsou trvalým příznakem deprese, zejména melancholického typu. „Klasický“ vzorec spočívá v tom, že lidé s depresí mají v noci velké potíže s usínáním a pak se kolem třetí hodiny ranní vzbudí. Probuzení obvykle předchází zvýšení tělesné teploty, které se u lidí bez deprese obvykle objevuje až o několik hodin později. Je běžným pozorováním, že antidepresiva způsobují návrat k normálnímu spánkovému režimu dříve, než se dostaví zlepšení nálady: pokud se dobrý spánek nevrátí, je to silné znamení, že léčba nebude účinná. A naopak, poruchy spánku jsou často první známkou hrozícího relapsu.
Mezi jádry Raphe a SCN dochází k silné interakci. Na jedné straně jádra Raphe vysílají silnou serotoninergní projekci do SCN. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že tento vstup moduluje schopnost světla resetovat časování biologických hodin: čím více serotoninu, tím silnější jsou účinky světla. Na druhou stranu biologické hodiny silně ovlivňují jádra Raphe: hladina serotoninu během spánku klesá a během REM spánku (snění) klesá téměř na nulu. Stojí za zmínku, že jednou z charakteristik spánku u lidí s depresí je, že REM se obvykle objevuje velmi brzy po nástupu spánku, zatímco u lidí bez deprese obvykle dominuje spánku až v posledních hodinách, brzy ráno. Antidepresiva jsou silnými tlumiči REM.
Osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA)
Osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny je řetězec struktur, které se aktivují během reakce organismu na různé druhy stresorů. U lidí s depresí často vykazuje zvýšenou aktivaci a léky, které snižují její aktivaci, jsou někdy účinné při zmírňování příznaků. HPA ovlivňuje mnoho částí mozku, včetně rafeových jader.
Ventrální tegmentální oblast (VTA)
Ventrální tegmentum neboli ventrální tegmentální oblast je malá oblast v bazálním předním mozku, která je důležitou součástí systému odměňování mozku. Vysílá projekce do nucleus accumbens, které využívají neurotransmiter dopamin. Návykové drogy všeobecně zvyšují účinky dopaminu v tomto systému, zatímco drogy, které působí proti dopaminu, vyvolávají anhedonii, jaká se vyskytuje u lidí s depresí. Dopaminergní látky, jako je kokain, často zmírňují nedostatek dopaminu, ale jejich účinky trvají pouze po dobu přítomnosti drogy v těle: to znamená, že dočasně zmírňují jeden z hlavních příznaků, ale nepomáhají vyléčit nemoc.
Přední cingulární kůra (ACC)
Přední cingulární kůra se aktivuje při negativních zážitcích různého typu a u lidí s depresí vykazuje trvale vyšší úroveň aktivity než u lidí bez deprese. Funkce ACC jsou sporné, ale jeden z návrhů je, že zprostředkovává vědomé prožívání utrpení. Před několika desetiletími byly prováděny pokusy s ablací částí ACC ve snaze zmírnit nesnesitelnou bolest u nevyléčitelně nemocných pacientů. Tito pacienti uváděli, že po zákroku stále vnímali fyzické pocity bolesti, ale již je nepovažovali za trýznivé. (Stejným způsobem jsou někdy popisovány účinky heroinu a morfinu.) Zcela nedávno byly provedeny klinické pokusy s využitím hluboké mozkové stimulace k dočasné inaktivaci ACC u pacientů s těžkou depresí. Nebylo to účinné ve všech případech, ale u některých pacientů bylo dosaženo velmi pozoruhodných výsledků, kdy se pacientovi okamžitě po aplikaci stimulu znatelně zlepšila nálada.
Síť ve výchozím režimu (BMN)
Studie uvádějí hyperkonektivitu mozkových oblastí s negativními úkoly (TN) u deprese v klidovém stavu.
Ilustrace hlavních prvků prototypové synapse. Synapse jsou mezery mezi nervovými buňkami. Tyto buňky převádějí své elektrické impulsy na výboje chemických přenašečů, tzv. neurotransmiterů, které se přes synapse dostávají k receptorům na sousedních buňkách a spouštějí elektrické impulsy, které se dostávají k těmto buňkám.
Většina antidepresiv zvyšuje synaptické hladiny monoaminového neurotransmiteru serotoninu. Mohou také zvyšovat hladiny dalších dvou neurotransmiterů, noradrenalinu a dopaminu. Toto pozorování dalo vzniknout monoaminové teorii deprese. Ve své současné formulaci monoaminová teorie postuluje, že deficit určitých neurotransmiterů je zodpovědný za odpovídající rysy deprese: „Norepinefrin může souviset s bdělostí a energií, stejně jako s úzkostí, pozorností a zájmem o život; [nedostatek] serotoninu s úzkostí, obsesemi a kompulzemi; a dopamin s pozorností, motivací, potěšením a odměnou, stejně jako se zájmem o život.“ Zastánci této teorie doporučují zvolit antidepresivum s mechanismem účinku ovlivňujícím nejvýraznější příznaky. Úzkostní a podráždění pacienti by měli být léčeni SSRI nebo inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a ti se ztrátou energie a radosti ze života- léky zvyšujícími noradrenalin a dopamin.
V souladu s monoaminovou teorií odhalila longitudinální studie mírný vliv genu pro serotoninový transportér (5-HTT) na stresové životní události při předpovídání deprese. Konkrétně se zdá, že deprese obzvláště pravděpodobně následuje po stresujících životních událostech, ale ještě více u lidí s jednou nebo dvěma krátkými alelami genu 5-HTT. Serotonin může pomáhat regulovat jiné neurotransmiterové systémy a snížená aktivita serotoninu může „umožnit“ těmto systémům jednat neobvyklým a nevyzpytatelným způsobem. Projevy deprese mohou být výsledkem této poruchy regulace.
V posledních dvou desetiletích výzkum odhalil řadu omezení monoaminové teorie a její nedostatečnost byla v psychiatrické komunitě kritizována. Intenzivním zkoumáním se nepodařilo najít přesvědčivé důkazy o primární dysfunkci specifického monoaminového systému u pacientů s velkými depresivními poruchami. Antidepresiva, která nepůsobí prostřednictvím monoaminového systému, jako je tianeptin a opipramol, jsou známa již dlouho. Pokusy s farmakologickými látkami, které způsobují depleci monoaminů, ukázaly, že tato deplece nezpůsobuje depresi u zdravých lidí ani nezhoršuje příznaky u pacientů s depresí. Již tak omezená monoaminová teorie byla při prezentaci široké veřejnosti dále zjednodušována.
Jedna z odnoží monoaminové teorie předpokládá, že u lidí s depresí může být nadměrně aktivní monoaminooxidáza A (MAO-A), enzym, který metabolizuje monoaminy. To by následně mohlo způsobit sníženou hladinu monoaminů. Tuto hypotézu podpořila studie PET, která zjistila výrazně zvýšenou aktivitu MAO-A v mozku některých lidí s depresí. V genetických studiích nebyly změny genů souvisejících s MAO-A důsledně spojovány s depresí. V rozporu s předpoklady monoaminové teorie byla snížená, nikoli však zvýšená aktivita MAO-A spojena s depresivními příznaky u mladých lidí. Tato asociace byla pozorována pouze u mládeže, která byla špatně léčena, což naznačuje, že pro rozvoj depresivních poruch jsou důležité jak biologické (geny MAO), tak psychologické (špatné zacházení) faktory. Kromě toho některé důkazy naznačují, že za depresí mohou být spíše problémy se zpracováním informací v neuronových sítích než změny v chemické rovnováze.
Zobrazování mozku a deprese
Ve 30. letech 20. století se zjistilo, že stimulace chirurgicky odhaleného mozku v určitých oblastech může vyvolat hlášené změny nálad a emocí. Zároveň chirurgické zničení těchto oblastí mohlo změnit negativní náladu. Výsledky ukázaly, že orbitofrontální kůra a frontální, temporální a bazální ganglia hrají důležitou roli v regulaci nálady.
Vývoj dalších technik umožnil tento obraz dále rozvinout.
Z těchto studií vyplynulo, že s depresí souvisí řada anotomických struktur: