Hormonální substituční terapie (HRT) nebo v Británii hormonální terapie (HT), nyní často označovaná jako „léčba“ spíše než terapie, je systém léčby chirurgicky menopauzálních, perimenopauzálních a v menší míře postmenopauzálních žen, založený na předpokladu, že léčba může zabránit potížím způsobeným snížením cirkulujících hormonů estrogenu a progesteronu. Zahrnuje použití jednoho nebo více ze skupiny léků určených k umělému zvýšení hladiny hormonů. Jedná se především o estrogeny, progesteron nebo progestiny a někdy i testosteron.
Postoj k HRT se významně změnil v roce 2002, kdy Národní institut zdraví (Women’s Health Initiative of the National Institutes of Health) oznámil, že léčba (Prempro), kterou používal v hlavní části své studie, se shoduje s vyšším výskytem rakoviny prsu, infarktů a mrtvic. Zjištění WHI byla znovu potvrzena v následující rozsáhlé národní studii provedené ve Velké Británii, známé jako Million Women Study. V důsledku těchto zjištění klesl počet žen užívajících hormonální léčbu téměř o polovinu. Varování, které následovalo po oznámeních v Journal of the American Medical Association i jinde, zní, že ženy s normální, nikoliv chirurgickou menopauzou by měly užívat jakoukoliv předepsanou HRT léčbu v nejnižší možné dávce a po co nejkratší dobu. U zdravotních problémů spojených s menopauzou, jako je osteoporóza (malé procento žen po menopauze je ohroženo závažným úbytkem kostní hmoty), se nyní doporučují jiné změny životního stylu a/nebo léky.
HRT je k dispozici v různých formách. Obvykle poskytuje nízké dávky jednoho nebo více estrogenů a často také progesteron nebo jeho chemický analog, tzv. progestin. Součástí může být také testosteron. U žen, které prodělaly hysterektomii, se obvykle podává estrogenová směs bez progesteronu, což je terapie označovaná jako „nekomprimovaná estrogenová terapie“. HRT může být do těla dodávána prostřednictvím náplastí, tablet, krémů, kalhotek, nitroděložního tělíska, vaginálních kroužků, gelů nebo vzácněji injekčně. Dávkování se často mění cyklicky, kdy se estrogeny užívají denně a progesteron nebo progestiny se užívají přibližně dva týdny každý měsíc nebo dva; tato metoda se nazývá „sekvenčně kombinovaná HRT“ nebo scHRT. Alternativní metoda, konstantní dávkování s oběma typy hormonů užívaných denně, se nazývá „kontinuální kombinovaná HRT“ nebo ccHRT a je novější inovací. Někdy se k léčbě snížené sexuální touhy/(libida) přidává androgen, obvykle testosteron. Může také léčit sníženou energii a pomáhat snižovat osteoporózu po menopauze.
HRT je vnímána jako krátkodobá úleva (často jeden nebo dva roky, obvykle méně než pět let) od příznaků menopauzy (návaly horka, nepravidelná menstruace, redistribuce tuku atd.). Mladší ženy s předčasným selháním vaječníků nebo chirurgickou menopauzou mohou užívat hormonální substituční léčbu po mnoho let, až do věku, kdy by se očekávala přirozená menopauza.
Typy hormonální substituční léčby
Historicky nejčastěji předepisovanými formami HRT byly patentované směsi konjugovaných koňských estrogenů (CEE) a progestinů, které sice nejsou progesteronem, ale přibližují se jeho účinkům. Postupem času se stále více studií ukazuje, že s těmito kombinacemi progestinů a koňských estrogenů jsou spojena určitá rizika. Protože se tyto formy hormonů používaly nejčastěji a nejdéle, existuje o nich mnohem více studií než o některých novějších formách s novějšími systémy podávání, a proto je o těchto druzích známo nejvíce. Zda taková rizika existují i u jiných forem estrogenů a progestinů a jiných systémů podávání, se teprve ukáže.
Bioidentické formy lidského estrogenu a progesteronu jsou velmi málo prozkoumané. Toto rozlišení je důležité, protože nepříznivé biologické účinky xenoestrogenů a progestinů, které odhalily studie Premarinu a Prempro, se nemusí nutně vztahovat na suplementaci lidskými formami estrogenu a progesteronu. Například pilotní studie, o níž v časopise JAMA informovali Smith, Heckbert a kol., zjistila klinické důkazy, že perorální konjugované koňské estrogeny způsobují srážlivost krve, ale jiná estrogenová sloučenina testovaná ve stejné studii, bioidentické esterifikované estrogeny, nikoli. Bylo zjištěno, že konjugované koňské estrogeny jsou spojeny se zvýšeným rizikem žilní trombózy. Naproti tomu studie zjistila, že u uživatelek esterifikovaných estrogenů nedošlo ke zvýšení rizika žilní trombózy.
Kromě toho může být způsob podání stejně důležitý jako typ podávaného estrogenu. Například v rozsáhlé studii publikované v časopise The Lancet Scarabin a kol. porovnávali účinky perorálního estrogenu a transdermální kožní náplasti (hlavně estradiolu-17 beta, „bioidentického“ lidského estrogenu) a zjistili, že perorální cesta byla spojena s trojnásobným zvýšením rizika onemocnění žilní srážlivosti (tromboflebitida, plicní embolie), zatímco kožní náplast nepřinesla žádné zvýšené riziko. Tento rozdíl byl pravděpodobně způsoben tím, že transdermální estrogeny se vstřebávají přímo do krevního oběhu, zatímco perorální estrogeny jsou před uvolněním do krevního oběhu zpracovávány a měněny játry.
Studie, které zjistily nepříznivé zdravotní účinky koňských estrogenů a progestinů, byly často nepřesně uváděny jako studie odhalující účinky „estrogenu“ a „progesteronu“. Je důležité mít toto obvyklé nepřesné zobecnění na paměti při posuzování zpráv v tisku. Na druhou stranu krémy, gely atd. obsahující „bioidentické“ hormony připravené na zakázku v lékárnách nepodléhají kontrole ani regulaci FDA, takže dodávané dávky a hladiny hormonů v krvi jsou nepředvídatelné a mohou být velmi variabilní a existuje méně rozsáhlých studií těchto položek.
Je stále jasnější, že perorální progestinové a koňské estrogenové tablety mohou zvyšovat řadu rizik, včetně rizika zhoršení stávajících problémů s játry nebo žlučníkem a nebezpečných krevních sraženin. Dlouhodobé užívání koňských estrogenů pravděpodobně také zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu. U žen s dělohou je obecně známo, že léčba koňskými estrogeny, které nejsou oponovány progesteronem, zvyšuje riziko vzniku rakoviny dělohy u žen s neporušenou děložní výstelkou. Tato patentovaná kombinace může také ovlivnit hladinu triglyceridů v krvi a zvýšit riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Ačkoli se kdysi všeobecně věřilo, že HRT s progestiny a koňskými estrogeny podporuje zdraví kardiovaskulárního systému u žen, 4. února 2004 vydala Americká kardiologická asociace směrnice, podle kterých by se již neměla považovat za prostředek ke zvýšení zdraví srdce nebo ke snížení pravděpodobnosti kardiovaskulárních onemocnění.
V roce 2006 výsledky rozsáhlé, průběžné, observační studie Harvard Nurses‘ Study ukázaly, že ty, které užívaly pilulky obsahující kombinaci estrogenu s methyltestosteronem (syntetickým analogem testosteronu), měly vyšší riziko rakoviny prsu než ty, které methyltestosteron neužívaly. Bohužel jen málo studií nebo vůbec žádné studie netestovaly bezpečnost nebo přínos lidského bioidentického testosteronu nebo podávání nízkých dávek testosteronu bez tablet, které se vyhýbá prvnímu průchodu játry.
Vzhledem k rizikům a možným problémům progestinů a koňských estrogenů byla vyvinuta řada alternativních terapií, včetně změny životního stylu, rostlinné nehormonální farmakoterapie (fytoestrogeny) a bioidentické hormonální substituční terapie. Ke snížení rizika osteoporózy bez hormonů byly vyzkoušeny změny stravy, které zvyšují příjem vápníku, cvičení a léky, jako jsou bifosfáty, selektivní modulátory estrogenových receptorů nebo kalcitonin.
Bylo prokázáno, že HRT je účinnější než cvičení, pokud jde o zvrácení účinků stárnutí na svaly.
Konjugované koňské estrogeny
Konjugované koňské estrogeny obsahují molekuly estrogenů konjugované s hydrofilními postranními skupinami (např. sulfátem). Vyrábějí se z moči březích klisen, odtud název přípravku Premarin, který je nejčastěji předepisovanou formou. V sesterském přípravku Prempro je premarin kombinován se syntetickým progestinem, medroxyprogesteron acetátem. Premarin a zejména Prempro jsou však spojeny se závažnými zdravotními riziky.
V lednu 2003 úřad FDA požadoval, aby společnost Wyeth připojila k přípravku Prempro varování „černá skříňka“, v němž se uvádí.
Estrogeny a progestiny by se neměly používat k prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Ve studii Women’s Health Initiative (WHI) bylo zaznamenáno zvýšené riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody,
invazivní karcinom prsu, plicní embolie a hluboká žilní trombóza u žen po menopauze.
během pětileté léčby konjugovanými koňskými estrogeny (0,625 mg) v kombinaci s konjugovanými koňskými estrogeny (0,625 mg).
medroxyprogesteron acetátem (2,5 mg) ve srovnání s placebem (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE, Klinické studie). Ostatní dávky konjugovaných estrogenů a
medroxyprogesteron acetátu a další kombinace estrogenů a progestinů nebyly
Bioidentická hormonální substituční terapie
V poslední době se zvýšil zájem o „bioidentickou“ hormonální substituční léčbu (BHRT). Tento termín se používá pro HRT, která obsahuje tři hlavní přirozeně se vyskytující lidské estrogeny estradiol, estron a estriol, a také pro bioidentický lidský progesteron a někdy testosteron. Ještě v roce 2004, před zveřejněním níže uvedených studií Women’s Health Initiative (WHI), se relativní výhody bioidentických hormonů oproti xenoestrogenům a progestinům nepovažovaly za prokázané. BHRT se často podává lokálním podáním krémového nebo gelového roztoku hormonů na kůži, což snižuje obavy z nežádoucích účinků perorálních léků na játra. K potvrzení relativních přínosů a bezpečnosti zaznamenaných v pilotních studiích bioidentické hormonální substituce ve srovnání s koňskými estrogeny a perorálními progestiny jsou stále zapotřebí rozsáhlejší studie. I když jsou tyto hormony chemicky identické s těmi, které se nacházejí v lidském těle, nemohou kopírovat systém podávání těch, které produkuje lidské tělo, ani jejich množství. Lidské tělo obsahuje více než 25 různých typů estrogenů a estradiol, estron a estriol jsou pouze tři nejběžnější typy. Tělo je však schopno do určité míry přeměnit estrogeny na různé hormony.
Výsledky studií hormonální substituční terapie WHI
Klinická lékařská praxe se rychle a dramaticky změnila díky výsledkům dvou paralelních studií WHI o postmenopauzální HRT. Předchozí studie byly mnohem menší a v mnoha případech se jednalo o studie žen, které hormony užívaly dobrovolně. Tuto samovolně vybranou skupinu tvořily zpravidla ženy, které více dbaly na své zdraví, což byl možný faktor, který vysvětloval, proč tyto ženy měly tendenci být zdravější než průměr. Studie WHI byly prvními rozsáhlými, dvojitě zaslepenými, placebem kontrolovanými klinickými studiemi HRT u zdravých žen po menopauze. Studie WHI s estrogenem plus progestinem a studie se samotným estrogenem byly předčasně zastaveny (v červenci 2002, resp. v únoru 2004), protože předběžné výsledky studie ukázaly, že zdravotní rizika konjugovaného koňského estrogenu a progestinu převyšují přínosy.
První zpráva o zastavené studii WHI s estrogenem a progestinem vyšla v červenci 2002. Sledovala více než 16 000 žen po dobu v průměru 5,2 roku, z nichž polovina užívala placebo a druhá polovina kombinaci progestinového medroxyprogesteron acetátu a konjugovaných koňských estrogenů. Studie zjistila statisticky významné zvýšení výskytu rakoviny prsu, koronárních srdečních onemocnění, mozkových příhod a plicní embolie. Studie rovněž zjistila statisticky významné snížení výskytu zlomenin kyčle a rakoviny tlustého střeva a konečníku. „Rok po ukončení studie v roce 2002 byl publikován článek, který naznačoval, že estrogen plus progestin rovněž zvyšuje riziko demence.“ Závěr studie zněl, že kombinace HRT představuje rizika, která převažují nad jejími naměřenými přínosy. Výsledky byly téměř všeobecně uváděny jako rizika a problémy spojené s HRT obecně, nikoliv se specifickou patentovanou kombinací konjugovaného koňského estrogenu a progestinu, která byla předmětem studie.
Rizika ischemické choroby srdeční se lišila v závislosti na věku a počtu let od začátku menopauzy. Ženy ve věku 50 až 59 let užívající HRT vykazovaly malý trend k nižšímu riziku koronárního srdečního onemocnění, stejně jako ženy, které byly do pěti let od nástupu menopauzy.
Nepříznivé kardiovaskulární účinky se mohou týkat pouze perorálního podávání progestinu a koňských estrogenů, zatímco jiné typy HRT, jako je lokální estradiol a estriol, nemusí přinášet stejná rizika. Výsledky jiných studií naznačují, že při perorálním podávání estrogenů dochází ke změně funkce jater a ke zvýšení rizika vzniku krevních sraženin.
Předběžné výsledky WHI z roku 2004 ukázaly, že v klinické studii s užíváním pouze estrogenů se projevil nesignifikantní trend ke snížení rizika rakoviny prsu, a aktualizovaná studie z roku 2006 dospěla k závěru, že užívání HRT obsahující pouze estrogeny po dobu 7 let nezvyšuje riziko rakoviny prsu u žen po menopauze, které podstoupily hysterektomii. Výsledky studie WHI s užíváním samotného estrogenu naznačují, že progestin užívaný ve studii WHI s užíváním estrogenu plus progestinu zvýšil riziko rakoviny prsu nad riziko spojené s užíváním samotného estrogenu. Samostatná estrogenová HRT („neprotektivní estrogen“) představuje nepřijatelné riziko rakoviny pro ženy, které předtím neprodělaly hysterektomii [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Poté, co byla v roce 2002 oznámena zvýšená srážlivost krve zjištěná v prvních výsledcích WHI, přestalo velké množství žen, které užívaly zkoumané patentované směsi koňských estrogenů a progestinů (Prempro), plnit své předpisy. Některé jednoduše přestaly užívat všechny hormony a jiné přešly na bioidentické hormony [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Počet vyplněných receptů na přípravek Prempro se náhle snížil téměř na polovinu.
Podle nedávné zprávy, která cituje první poznatky uvedené na nedávném zasedání Americké neurologické akademie, může hormonální léčba užívaná brzy po menopauze pomáhat chránit před demencí, i když zvyšuje riziko duševního úpadku u žen, které tyto léky užívají až ve vyšším věku. Riziko demence bylo 1 % u žen, které začaly brzy užívat HRT, a 1,7 % u žen, které ji neužívaly,
(např. u žen, které ji neužívaly, bylo relativní riziko demence v průměru o 70 % vyšší).
Jiná nedávná randomizovaná kontrolovaná studie zjistila, že HRT může skutečně zabránit vzniku srdečních onemocnění a snížit výskyt srdečního infarktu u žen ve věku 50 až 59 let, nikoli však u starších žen. Mechanismus může souviset s protichůdnými účinky zvyšování náchylnosti ke srážení krve oproti zlepšování koncentrace „dobrého“ i „špatného“ cholesterolu v krvi (což by mělo ochranný účinek). Provádějí se následné studie, které mají tyto výsledky potvrdit. Zvýšené riziko rakoviny prsu přetrvává.
Absolutní kontraindikace:
Relativní kontraindikace:
Hormonální substituční léčba může mít celou řadu nežádoucích účinků. Pokud se u vás vyskytne některý z následujících a je závažný nebo se nezlepší, měli byste se poradit s lékařem [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Následující příznaky jsou neobvyklé, ale pokud se u vás některý z nich vyskytne, měli byste okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Pokud se u vás vyskytne závažný nežádoucí účinek, může vám lékař doporučit, abyste podali hlášení do programu hlášení nežádoucích účinků MedWatch Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv online na adrese MedWatch nebo telefonicky na čísle 1-800-332-1088.
Účinky hormonální substituce