Psychoneuroimunologie (PNI) je studium interakce mezi psychologickými procesy a nervovým a imunitním systémem lidského těla. PNI zaujímá interdisciplinární přístup zahrnující psychologii, neurovědu, imunologii, fyziologii, farmakologii, molekulární biologii, psychiatrii, behaviorální medicínu, infekční nemoci, endokrinologii a revmatologii.
Hlavním zájmem PNI jsou interakce mezi nervovým a imunitním systémem a vztahy mezi duševními procesy a zdravím. PNI zkoumá mimo jiné fyziologické fungování neuroimunitního systému v oblasti zdraví a nemocí, poruchy neuroimunitního systému (autoimunitní onemocnění, přecitlivělost, imunodeficience) a fyzikální, chemické a fyziologické vlastnosti složek neuroimunitního systému in vitro, in situ a in vivo.
PNI může být také označována jako psychoendoneuroimunologie (PENI).
Zájem o vztah mezi psychiatrickými syndromy nebo příznaky a imunitní funkcí je konzistentním tématem již od počátku moderní medicíny.
Walter Cannon, profesor fyziologie na Harvardově univerzitě, se zabýval potřebou duševní a fyzické rovnováhy v celém organismu a vymyslel termín Homeostáza, z řeckého slova homoios, což znamená podobný, a stáze, což znamená poloha.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Ve své práci se zvířaty Cannon pozoroval, že každá změna emočního stavu zvířete, jako je úzkost, úzkost nebo vztek, byla doprovázena úplným zastavením pohybů žaludku. Tyto studie zkoumaly vztah mezi účinky emocí a vnímání na autonomní nervový systém, konkrétně sympatické a parasympatické reakce, které iniciovaly rozpoznání zmrazení, boje nebo reakce útěku. Jeho poznatky byly čas od času publikovány v odborných časopisech, poté shrnuty do knižní podoby v knize Mechanické faktory trávení, vydané v roce 1911. Zásadní dílo Dr. Cannona, Tělesné změny v bolesti, hladu, strachu a vzteku, vyšlo v roce 1915.
Na Cannonovu práci navázal Hans Selye. Selye experimentoval se zvířaty, která vystavoval různým fyzickým a duševním nepříznivým podmínkám, a konstatoval, že za těchto podmínek se tělo důsledně přizpůsobuje uzdravení a uzdravení. Několik let experimentování, které vytvořilo empirický základ koncepce všeobecného adaptačního syndromu doktora Selyeho. Tento syndrom spočívá ve zvětšení nadledvin, atrofii brzlíku, sleziny a další lymfoidní tkáně a žaludečních vředech.
Selye popisuje tři fáze adaptace, včetně počáteční krátké alarmující reakce, následované prodlouženým obdobím rezistence a terminálním stádiem vyčerpání a smrti. Tato základní práce vedla k bohaté linii výzkumu biologického fungování glukokortikoidů.
Studie psychiatrických pacientů z poloviny 20. století uváděly změny imunity u psychotických pacientů, včetně počtu lymfocytů a horší protilátkové odpovědi na očkování proti dávivému kašli, ve srovnání s nepsychiatrickými kontrolními subjekty. V roce 1964 George F. Solomon et all. zavedl termín „psychoimunologie“ a publikoval přelomovou studii: „Emoce, imunita a nemoci: spekulativní teoretická integrace“.
Zrod psychoneuroimunologie
V roce 1975 Robert Ader a Nicholas Cohen na univerzitě v Rochesteru pokročili s PNI se svou ukázkou klasického podmiňování imunitních funkcí a zavedli termín „psychoneuroimunologie“. Ader objevil, že imunitní systém potkanů může být podmiňován tak, aby reagoval na vnější podněty, které nesouvisejí s imunitními funkcemi. Ader zkoumal, jak dlouho mohou podmíněné reakce (ve smyslu Pavlovova podmiňování psů slintat, když uslyší zvonek) trvat u laboratorních potkanů. K podmiňování potkanů použil kombinaci sacharinové vody a léku Cytoxan, který vyvolává nevolnost a potlačuje imunitní systém. Ader byl překvapen zjištěním, že po podmiňování stačí k potlačení imunitního systému potkanů jen krmení potkanů sacharinovou vodou. Jinými slovy, signál přes nervový systém (chuť) ovlivňoval imunitní funkci. Jednalo se o jeden z prvních vědeckých experimentů, který prokázal, že nervový systém může ovlivňovat imunitní systém.
V roce 1981 David Felten, tehdy pracující na Indianské lékařské univerzitě, objevil síť nervů vedoucích k cévám a také k buňkám imunitního systému. Výzkumníci také našli nervy v brzlíku a slezině končící v blízkosti shluků lymfocytů, makrofágů a žírných buněk, které pomáhají řídit imunitní funkci. Tento objev poskytl jeden z prvních náznaků toho, jak dochází k neuroimunitní interakci.
Ader, Cohen a Felton v roce 1981 napsali průlomovou dvousvazkovou knihu Psychoneuroimunologie, která stanovila základní předpoklad, že mozek a imunitní systém představují jediný, integrovaný obranný systém. Aktualizované čtvrté vydání vyšlo v roce 2006.
V roce 1985 odhalil výzkum neurofarmakoložky Candace Pertové, že receptory specifické pro neuropeptidy jsou přítomny na buněčných stěnách mozku i imunitního systému. Objev Pertové a spol., že neuropeptidy a neurotransmitery působí přímo na imunitní systém, ukazuje jejich úzkou spojitost s emocemi a naznačuje mechanismy, jejichž prostřednictvím jsou emoce a imunologie hluboce propojeny. Ukázat, že imunitní a endokrinní systém je modulován nejen mozkem, ale také centrálním nervovým systémem samotným, mělo obrovský vliv na to, jak chápeme emoce, stejně jako nemoci.
Současné pokroky v psychiatrii, imunologii, neurologii a dalších integrovaných oborech medicíny podpořily enormní růst PNI. Mechanismy, které jsou základem behaviorálně indukovaných změn imunitních funkcí a imunitních změn vyvolávajících změny chování, budou mít pravděpodobně klinické a terapeutické důsledky, které nebudou plně doceněny, dokud nebude známo více o rozsahu těchto vzájemných vztahů v normálních a patofyziologických stavech.
Výzkum PNI hledá přesné mechanismy, kterými se dosahuje specifických účinků imunity mozku. Důkazy o interakcích nervového systému a imunitního systému existují na několika biologických úrovních.
Imunitní systém a mozek spolu komunikují signálními dráhami. Mozek a imunitní systém jsou dva hlavní adaptivní systémy těla. Během imunitní reakce mozek a imunitní systém spolu „mluví“ a tento proces je nezbytný pro udržení homeostázy. Do tohoto vzájemného hovoru jsou zapojeny dva hlavní systémy dráhy: osa hypothalamic-hypofýza-nadledviny (HPA) a sympatický nervový systém (SNS). Aktivace SNS během imunitní reakce může být zaměřena na lokalizaci zánětlivé reakce.
Primárním systémem zvládání stresu v těle je osa HPA. Osa HPA reaguje na fyzickou a psychickou výzvu k udržení homeostázy částečně tím, že kontroluje hladinu kortizolu v těle. Dysregulace osy HPA je zapletena do mnoha nemocí souvisejících se stresem. Aktivita osy HPA a cytokiny jsou vnitřně propojeny: zánětlivé cytokiny stimulují adrenokortikotropní hormon (ACTH) a sekreci kortizolu, zatímco glukokortikoidy potlačují syntézu prozánětlivých cytokinů.
Molekuly zvané prozánětlivé cytokiny, které zahrnují interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12), Interferon-gama (IFN-Gama) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), mohou ovlivňovat mozek. Imunitní buňky zvané makrofágy, které jsou první na místě jakékoliv infekce, vytvářejí tyto molekuly a experimenty ukázaly, že mohou působit přímo uvnitř mozku tvorbou mikroglií a astrocytů (oba typy gliálních buněk) a vyvolat tak reakci na nemoc. Cytokiny jsou také lokálně produkovány v mozku, zejména v hypotalamu, čímž přispívají k rozvoji behaviorálních účinků.
Cytokiny zprostředkovávají a kontrolují imunitní a zánětlivé reakce. Mezi cytokiny, záněty a adaptivními reakcemi existují komplexní interakce při udržování homeostázy. Stejně jako stresová reakce je i zánětlivá reakce klíčová pro přežití. Výsledkem systémové zánětlivé reakce je stimulace čtyř hlavních programů:
Ty jsou zprostředkovány osou HPA a SNS. Běžná lidská onemocnění jako alergie, autoimunita, chronické infekce a sepse jsou charakterizovány dysregulací prozánětlivé versus protizánětlivé a T pomocník (Th1) versus (Th2) cytokinová rovnováha.
Nedávné studie ukazují, že prozánětlivé cytokinové procesy probíhají během deprese, mánie a bipolární choroby, kromě autoimunitní přecitlivělosti a chronických infekcí.
Chronická sekrece stresových hormonů, glukokortikoidů (GCs) a katecholaminů (CA) v důsledku onemocnění může snižovat účinek neurotransmiterů, včetně serotoninu, norepinefrinu a dopaminu, nebo jiných receptorů v mozku, a tím vést k dysregulaci neurohormonů. Při stimulaci se norepinefrin uvolňuje ze sympatických nervových zakončení v orgánech a cílové imunitní buňky exprimují adrenoreceptory. Stimulací těchto receptorů lokálně uvolněný norepinefrin nebo cirkulující katecholaminy, jako je epinefrin, ovlivňují přenos, cirkulaci a proliferaci lymfocytů a modulují produkci cytokinů a funkční aktivitu různých lymfoidních buněk.
Glukokortikoidy také inhibují další sekreci hormonu uvolňujícího kortikotropin z hypotalamu a ACTH z hypofýzy (negativní zpětná vazba). Za určitých podmínek stresové hormony mohou usnadnit zánět indukcí signálních drah a aktivací hormonu uvolňujícího kortikotropin.
Tyto abnormality a selhání adaptivních systémů při řešení zánětu ovlivňují pohodu jedince, včetně parametrů chování, kvality života a spánku, stejně jako ukazatele metabolického a kardiovaskulárního zdraví, vyvíjejí se v „systémovou protizánětlivou zpětnou vazbu“ a/nebo „hyperaktivitu“ lokálních prozánětlivých faktorů, které mohou přispívat k patogenezi onemocnění.
Bylo prokázáno, že tento systémový nebo neurozánět a neuroimunitní aktivace hrají roli v etiologii různých neurodegenerativních poruch, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza, bolest a demence spojená s AIDS. Cytokiny a chemokiny však také modulují funkci centrálního nervového systému (CNS) při absenci zjevných imunologických, fyziologických nebo psychologických problémů.
Psychoneuroimunologické účinky
Nyní je k dispozici dostatek údajů k závěru, že imunitní modulace pomocí psychosociálních stresorů a/nebo intervencí může vést ke skutečným zdravotním změnám. Přestože změny související s infekčními onemocněními a hojením ran poskytly dosud nejsilnější důkazy, klinický význam imunologické neregulace je zdůrazněn zvýšenými riziky napříč různými onemocněními a chorobami.
Souvislost mezi stresem a nemocí
Má se za to, že stres ovlivňuje imunitní funkce prostřednictvím emocionálních a/nebo behaviorálních projevů, jako jsou úzkost, strach, napětí, hněv a smutek a fyziologické změny, jako je srdeční frekvence, krevní tlak a pocení. Výzkumníci naznačili, že tyto změny jsou prospěšné, pokud mají omezenou dobu trvání, ale když je stres chronický, systém není schopen udržet rovnováhu nebo homeostázu.
Imunitní změny v reakci na velmi krátké stresory byly ústředním tématem posledních deseti let výzkumu PNI, ale starší literatura také poskytuje rané ilustrace. Ve studii zveřejněné v roce 1960 byly subjekty vedeny k domněnce, že omylem způsobily vážné zranění společníkovi zneužitím výbušnin.
Dvě metaanalýzy literatury ukazují konzistentní snížení imunitních funkcí u zdravých lidí, kteří zažívají stres.
V první metaanalýze, kterou provedli Herbert a Cohen v roce 1993, zkoumali 38 studií stresových příhod a imunitních funkcí u zdravých dospělých. Zahrnovali studie akutních laboratorních stresorů (např. řečový úkol), krátkodobých naturalistických stresorů (např. lékařské prohlídky) a dlouhodobých naturalistických stresorů (např. rozvod, úmrtí, pečování, nezaměstnanost). Zjistili konzistentní nárůst počtu celkových bílých krvinek v souvislosti se stresem, jakož i pokles počtu pomocných T buněk, supresorových T buněk a cytotoxických T buněk, B buněk a NK buněk. Dále uváděli pokles funkce NK a T buněk v souvislosti se stresem a proliferativní reakce T buněk na fytohemaglutinin [PHA] a konkanavalin A [Con A]. Tyto účinky byly konzistentní u krátkodobých i dlouhodobých naturalistických stresorů, nikoli však u laboratorních stresorů.
Ve druhé metaanalýze, kterou provedli Zorrilla a kol. v roce 2001, replikovali Herbertovu a Cohenovu metaanalýzu. Za použití stejných postupů výběru studie analyzovali 75 studií stresorů a lidské imunity. Přírodní stresory byly spojeny se zvýšením počtu cirkulujících neutrofilů, snížením počtu a procenta celkových T buněk a pomocných T buněk a snížením procenta buněk NK (Natural killer cell) a cytotoxických T buněčných lymfocytů. Replikovali také Herbertův a Cohenův nález poklesu proliferace NKCC a T buněčných mitogenů na fytohemaglutinin (PHA) a konkanavalin A (Con A) v souvislosti se stresem.
Komunikace mezi mozkem a imunitním systémem
Komunikace mezi neuroendokrinním a imunitním systémem
Spojení mezi glukokortikoidy a imunitním systémem
Kortikotropin uvolňující hormon (CRH)
Uvolnění hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) z hypotalamu je ovlivněno stresem.
Kromě toho stresory, které posilují uvolňování CRH, potlačují funkci imunitního systému; naopak stresory, které potlačují uvolňování CRH, posilují imunitu.
Agonisté glutamátu, inhibitory cytokinů, agonisté vanilkových receptorů, modulátory katecholaminů, blokátory iontových kanálů, antikonvulziva, agonisté GABA (včetně opioidů a kanabinoidů), inhibitory COX, modulátory acetylcholinu, analoga melatoninu (například Ramelton), antagonisté adenosinových receptorů a několik různých léků (včetně biologických jako Passiflora edulis) jsou zkoumány z hlediska jejich psychoneuroimunologických účinků.
Například u SSRI, SNRI a tricyklických antidepresiv působících na serotoninové, norepinefrinové a dopaminové receptory bylo prokázáno, že jsou imunomodulační a protizánětlivá proti prozánětlivým cytokinovým procesům, konkrétně proti regulaci IFN-gama a IL-10, jakož i TNF-alfa a IL-6 prostřednictvím psychoneuroimunologického procesu. Rovněž bylo prokázáno, že antidepresiva potlačují upregulaci TH1.
Tricyklická a duální inhibice zpětného vychytávání serotonergní a noradrenergní cestou SNRI (nebo kombinací SSRI-NRI) vykazovaly navíc také analgetické vlastnosti. Podle nejnovějších poznatků se zdá, že antidepresiva mají příznivý vliv i na experimentální autoimunitní neuritidu u potkanů, a to snížením uvolňování interferonu beta (IFN-beta) nebo zvýšením NK aktivity u depresivních pacientů.
Tyto studie opravňují k vyšetření antidepresiv pro použití při psychiatrických i nepsychiatrických onemocněních a k tomu, že pro optimální farmakoterapii u mnoha onemocnění může být nutný psychoneuroimunologický přístup. Budoucí antidepresiva mohou být vyrobena tak, aby specificky cílila na imunitní systém, a to buď blokádou působení prozánětlivých cytokinů, nebo zvýšením produkce protizánětlivých cytokinů.
Na základě pozorování, že pozitivní emoční zážitky posilují imunitní systém, Roberts spekuluje, že intenzivně pozitivní emoční zážitky – někdy vyvolané během mystických zážitků vyvolaných psychedelickými léky – mohou silně posílit imunitní systém. Výzkum slinných IgA tuto hypotézu podporuje, ale experimentální testování nebylo provedeno.
Příbuzné obory medicíny