Neuroimunologie

Neuroimunologie je obor kombinující neurovědu, studium nervového systému a imunologii, studium imunitního systému. Neuroimunologové se snaží lépe porozumět interakcím těchto dvou komplexních systémů během vývoje, homeostázy a reakce na zranění. Dlouhodobým cílem této rychle se rozvíjející výzkumné oblasti je dále rozvíjet naše chápání patologie určitých neurologických onemocnění, z nichž některá nemají jasnou etiologii. Tím neuroimunologie přispívá k vývoji nových farmakologických léčebných postupů pro několik neurologických onemocnění. Mnoho typů interakcí zahrnuje nervový i imunitní systém včetně mimo jiné fyziologického fungování obou systémů ve zdraví i nemoci, poruch jednoho nebo obou systémů, které vedou k poruchám, a fyzikálních, chemických a environmentálních stresorů, které ovlivňují oba systémy na denní bázi.

Neurální cíle, které kontrolují termogenezi, chování, spánek a náladu, mohou být ovlivněny prozánětlivými cytokiny, které jsou uvolňovány aktivovanými makrofágy a monocyty během infekce. V centrálním nervovém systému byla zjištěna produkce cytokinů v důsledku poranění mozku, během virových a bakteriálních infekcí a v neurodegenerativních procesech.

Z amerického Národního institutu zdraví:

„Navzdory postavení mozku jako imunitně privilegovaného místa probíhá rozsáhlá obousměrná komunikace mezi nervovým a imunitním systémem jak ve zdraví, tak v nemoci. Imunitní buňky a neuroimunitní molekuly, jako jsou cytokiny, chemokiny a růstové faktory, modulují mozkové funkce prostřednictvím více signálních drah po celou dobu života. Imunologické, fyziologické a psychologické stresory zapojují cytokiny a další imunitní molekuly jako mediátory interakcí s neuroendokrinními, neuropeptidovými a neurotransmiterovými systémy. Například hladiny cytokinů v mozku se zvyšují po vystavení stresu, zatímco léčba navržená ke zmírnění stresu tento účinek zvrátí.

„Bylo prokázáno, že neurozáněty a neuroimunní aktivace hrají roli v etiologii různých neurologických poruch, jako je cévní mozková příhoda, Parkinsonova a Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza, bolest a demence spojená s AIDS. Cytokiny a chemokiny však také modulují funkci CNS při absenci zjevných imunologických, fyziologických nebo psychologických problémů. Například cytokiny a inhibitory cytokinových receptorů ovlivňují kognitivní a emoční procesy. Nedávné důkazy naznačují, že imunitní molekuly modulují mozkové systémy různě v průběhu života. Cytokiny a chemokiny regulují neurotropiny a další molekuly důležité pro neurovývojové procesy a vystavení některým neuroimunním výzvám v raném věku ovlivňuje vývoj mozku. U dospělých cytokiny a chemokiny ovlivňují synaptickou plasticitu a další probíhající nervové procesy, které se mohou měnit ve stárnoucích mozcích. A konečně, interakce imunitních molekul s hypothalamicko-hypofýzo-gonadálním systémem naznačují, že rozdíly mezi pohlavími jsou významným faktorem určujícím vliv neuroimunitních vlivů na funkci a chování mozku.“

Nedávné výzkumy ukazují, že redukce populace lymfocytů může u myší narušit kognitivní schopnosti a že obnova lymfocytů obnovuje kognitivní schopnosti.

V roce 1974 Robert Ader zjistil, že imunitní systém potkanů může být upraven tak, aby reagoval na vnější podněty, které nesouvisejí s imunitní funkcí. Ader zkoumal, jak dlouho mohou podmíněné reakce (ve smyslu Pavlovovy úpravy psů, aby slintali, když uslyší zvonek) trvat u laboratorních potkanů. Ke kondici potkanů použil kombinaci sacharinové vody a léku Cytoxan, který vyvolává nevolnost a potlačuje imunitní systém. Ader byl překvapen, když zjistil, že po kondicionování stačí k potlačení imunitního systému potkanů krmit potkany sacharinovou vodou. Jinými slovy, signál přes nervový systém (chuť) ovlivňoval imunitní funkci. Jednalo se o jeden z prvních vědeckých experimentů, který prokázal, že nervový systém může ovlivňovat imunitní systém. Ader zavedl frázi Psychoneuroimunologie a spolu s Davidem L. Feltenem a Nicholasem Cohenem napsal dvousvazkovou knihu Psychoneuroimunologie.

Doporučujeme:  Etnologie

V roce 1981 David Felten, tehdy pracující na Indianské lékařské univerzitě, objevil síť nervů vedoucích k cévám a také k buňkám imunitního systému. Výzkumníci také našli nervy v brzlíku a slezině končící v blízkosti shluků lymfocytů, makrofágů a žírných buněk, které pomáhají řídit imunitní funkci. Tento objev poskytl jeden z prvních náznaků toho, jak dochází k neuroimunitní interakci.

Epigenetika neuroimunologie

Epigenetická medicína zahrnuje nové odvětví neuroimunologie, které studuje mozek a chování. Toto nové odvětví již poskytlo jedinečné poznatky o mechanismech, které stojí za vývojem mozku, evolucí, plasticitou a homeostázou neuronů a sítí, senescencí, etiologií různých neurologických onemocnění a neuroregenerativních procesů. Tato nová studie vede k objevu environmentálních stresorů, které diktují iniciaci specifických neurologických poruch a biomarkerů specifických onemocnění. Cílem je „podpořit urychlenou obnovu poškozených a zdánlivě nenávratně ztracených kognitivních, behaviorálních, senzoricko-motorických funkcí prostřednictvím epigenetického přeprogramování endogenních regionálních nervových kmenových buněk“. Pochopení epigenetické medicíny je důležité pro pochopení možných budoucích farmakologických léčeb. Mnohé z bezprostředních mezer ve znalostech jsou připisovány základnímu nedostatku pochopení genové exprese a regulace, a jsou tedy omezujícími faktory pro vytvoření pokročilé léčby nebo léčby mnoha nemocí. Pro lepší pochopení těchto procesů jsou vytvářeny a testovány neuroimunologické experimenty, které jednou provždy nashromáždí ucelenější antologii znalostí týkajících se komplexních interakcí mezi nervovým a imunitním systémem spolu s genovou expresí. Zatímco některé poruchy mohou ovlivňovat nervový a imunitní systém nezávisle na sobě, je nemožné skutečně porozumět neuroimunologické vědě bez komplexního pochopení toho, jak každý systém pracuje nezávisle a také jak pracují společně.

Několik studií ukázalo, že regulace údržby kmenových buněk a následné určování osudu jsou poměrně složité. Složitost určování osudu kmenové buňky lze nejlépe pochopit díky znalosti „obvodů používaných k organizaci údržby kmenových buněk a progresivního rozhodování o osudu nervových buněk“. Rozhodování o osudu nervových buněk zahrnuje využití mnoha signálních drah neurotransmiterů spolu s využitím epigenetických regulátorů. Pokrok v rozhodování o diferenciaci neuronálních kmenových buněk a rozhodování o osudu glií musí být řízen včas, aby bylo možné určit specifikaci subtypů a následné procesy zrání včetně myelinizace.

Neurodevelopmentální poruchy

Neurodevelopmentální poruchy jsou důsledkem poruch růstu a vývoje mozku a nervového systému a vedou k mnoha poruchám. Příklady těchto poruch zahrnují Aspergerův syndrom, traumatické poranění mozku, poruchy komunikace, řeči a jazyka, genetické poruchy jako syndrom křehkého X, Downův syndrom, epilepsii a fetální alkoholový syndrom. Studie ukázaly, že poruchy autistického spektra (ASD) mohou být ve skutečnosti způsobeny základními poruchami epigenetické regulace. Jiný neuroimunologický výzkum ukázal, že deregulace korelovaných epigenetických procesů u ASD může změnit genovou expresi a funkci mozku, aniž by způsobila klasické genetické léze, které lze snadněji přičíst příčinnému vztahu. Tyto nálezy jsou jedněmi z četných nedávných objevů v dosud neznámých oblastech genové dezexprese.

Doporučujeme:  Robert-Jay Green

Neurodegenerativní poruchy

Stále více důkazů naznačuje, že neurodegenerativní onemocnění jsou zprostředkována chybnými epigenetickými mechanismy. Mezi neurodegenerativní onemocnění patří Huntingtonova choroba a Alzheimerova choroba. Neuroimunologický výzkum těchto onemocnění přinesl důkazy včetně absence jednoduchých vzorců dědičnosti Mendelia, globální transkripční dysregulace, více typů patogenních RNA alterací a mnoho dalších. V jednom z experimentů léčba Huntingtonovy choroby histonovými deacetylázami (HDAC), enzymem, který odstraňuje acetylové skupiny z lysinu, a DNA/RNA vázajícími antracykliny, které ovlivňují umístění nukleozomů, prokázala pozitivní účinky na behaviorální opatření, neuroprotekci, remodelaci nukleosidů a související dynamiku chromatinu. Další nové zjištění o neurodegenerativních onemocněních zahrnuje nadměrnou expresi HDAC6 potlačuje neurodegenerativní fenotyp spojený s patologií Alzheimerovy choroby v přidružených zvířecích modelech. Další zjištění ukazují, že další mechanismy jsou zodpovědné za „základní transkripční a posttranskripční dysregulaci a komplexní chromatinové abnormality u Huntingtonovy choroby“.

Neuroimunologické poruchy

Nervový a imunitní systém mají mnoho interakcí, které ovlivňují celkové zdraví organismu. Nervový systém je pod neustálým dohledem adaptivního i vrozeného imunitního systému. Imunitní systém během vývoje a dospělosti detekuje změny buněčné identity a nervové konektivity a reaguje na ně. Deregulace adaptivních i získaných imunitních odpovědí, zhoršení přeslechů mezi těmito dvěma systémy a také změny v nasazení vrozených imunitních mechanismů mohou predisponovat centrální nervový systém (CNS) k autoimunitě a neurodegeneraci. Další důkazy ukázaly, že vývoj a nasazení vrozeného a získaného imunitního systému v reakci na stresory na funkční integritu buněčné a systémové úrovně a vývoj autoimunity jsou zprostředkovány epigenetickými mechanismy. Autoimunita je stále více spojena s cílenou deregulací epigenetických mechanismů, a proto použití epigenetických terapeutických látek může pomoci zvrátit komplexní patogenní procesy. Roztroušená skleróza (RS) je jedním z typů neuroimunologické poruchy, která postihuje mnoho lidí. RS se vyznačuje zánětem CNS, imunitně zprostředkovanou demyelinizací a neurodegenerací a může představovat vznikající třídu epigenetických poruch.

Interakce CNS a imunitního systému jsou poměrně dobře známy. Bylo zjištěno, že dysfunkce orgánů indukovaná popáleninami za použití stimulace nervů vagus snižuje hladiny cytokinů v orgánech a v séru. Popáleniny obecně indukují tvorbu abakteriálních cytokinů a možná parasympatická stimulace po popáleninách by snížila tvorbu mediátorů s kardiodepresí. Více skupin přineslo experimentální důkazy, které podporují produkci prozánětlivých cytokinů, které jsou ústředním prvkem stresové reakce vyvolané popáleninami. Ještě další skupiny prokázaly, že signalizace nervů vagus má výrazný vliv na různé zánětlivé patologie. Tyto studie položily základy pro dotazy, že stimulace nervů vagus může ovlivnit popáleninové imunologické reakce, a tudíž může být v konečném důsledku použita k omezení poškození orgánů a selhání způsobených stresem vyvolaným popáleninami.

Doporučujeme:  Fysostigmin

Základní chápání neuroimunologických onemocnění se během posledních deseti let výrazně změnilo. Nová data rozšiřující chápání nových léčebných konceptů byla získána pro velké množství neuroimunologických onemocnění, žádné více než u roztroušené sklerózy, protože v poslední době bylo vynaloženo mnoho úsilí na objasnění složitosti patomechanizmů tohoto onemocnění. Sběr důkazů ze studií na zvířatech naznačuje, že některé aspekty deprese a únavy u RS mohou být spojeny se zánětlivými markery.

Výzkum spojitosti mezi čichem, depresivním chováním a autoimunitou přinesl zajímavá zjištění včetně faktů, že zánět je běžný u všech analyzovaných onemocnění, depresivní příznaky se objevují brzy v průběhu většiny onemocnění, zhoršení čichu je také patrné v rané fázi vývoje neurologických stavů, a všechny nemoci se týkaly amygdale a hipokampus. Lepší pochopení toho, jak imunitní systém funguje a jaké faktory přispívají k reakci jsou intenzivně zkoumány spolu s výše uvedenými shodami okolností.

Neuroimunologie je také důležité téma, které je třeba zvážit při konstrukci nervových implantátů. Neurální implantáty se používají k léčbě mnoha nemocí a je klíčové, aby jejich konstrukce a povrchová chemie nevyvolaly imunitní odpověď.

Nervový systém a imunitní systém vyžadují odpovídající stupeň buněčné diferenciace, organizační integrity a konektivity neuronové sítě. Tyto operační rysy mozku a nervového systému mohou ztížit duplikaci signalizace ve scénářích s vážnými chorobami. V současné době existují tři třídy terapií, které byly využity jak v zvířecích modelech onemocnění, tak v klinických studiích u lidí. Tyto tři třídy zahrnují inhibitory metylace DNA, inhibitory HDAC a přístupy založené na RNA. Inhibitory metylace DNA se používají k aktivaci dříve umlčených genů. HDAC jsou třídou enzymů, které mají široký soubor biochemických modifikací a mohou ovlivnit demetylaci DNA a synergii s jinými terapeutickými látkami. Finální terapie zahrnuje využití přístupů založených na RNA ke zvýšení stability, specifičnosti a účinnosti, zejména u onemocnění, která jsou způsobena změnami RNA. Nově vznikající koncepty týkající se složitosti a univerzálnosti epigenomu mohou naznačovat způsoby, jak se zaměřit na genomové buněčné procesy. Jiné studie naznačují, že mohou být identifikovány eventuální semenné regulační cíle umožňující změny masivního epigenetického přeprogramování během gametogeneze. Mnoho budoucích léčebných postupů může přesahovat čistě terapeutické účinky a ve skutečnosti může být stanoveno, že jsou preventivní třeba ve formě vakcíny. Novější vysoce výkonné technologie v kombinaci s pokrokem v zobrazovacích modalitách, jako jsou optické nanotechnologie in vivo, mohou dát vzniknout ještě většímu poznání genomické architektury, jaderné organizace a souhry mezi imunitním a nervovým systémem.