Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou třídou inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SRI), které se používají při léčbě deprese a úzkostných poruch. Jsou také obvykle účinné a používají se při léčbě problémů s předčasnou ejakulací. Farmaceutické společnosti, které SSRI vyrábějí, je obvykle označují marketingovým termínem „antidepresiva“.
SSRI zvyšují extracelulární hladinu neurotransmiteru serotoninu inhibicí jeho zpětného vychytávání do presynaptické buňky, čímž zvyšují hladinu serotoninu dostupného pro vazbu na postsynaptický receptor. Mají různý stupeň selektivity k ostatním monoaminovým transportérům, mají malou vazebnou afinitu k noradrenalinovým a dopaminovým transportérům.
SSRI jsou nejčastěji předepisované léky na depresi v mnoha zemích.
SSRI jsou podtřídou inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SRI), AKA inhibitorů vychytávání serotoninu, které zahrnují i neselektivní inhibitory, zejména inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a také vzácné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu.
Opakem SSRI jsou vzácné selektivní zesilovače zpětného vychytávání serotoninu.
Hlavní indikací SSRI je klinická deprese. Kromě toho jsou SSRI často předepisovány pro úzkostné poruchy, jako je sociální úzkost, panické poruchy, obsedantně kompulzivní porucha (OCD), poruchy příjmu potravy a chronická bolest. Ačkoli nejsou výrobcem výslovně uvedeny, jsou také někdy předepisovány k léčbě syndromu dráždivého tračníku (IBS) a Lichen simplex chronicus. Navíc bylo zjištěno, že SSRI jsou účinné v léčbě patologického smíchu a pláče (PLC) a předčasné ejakulace až u 60% mužů. Všechny SSRI jsou schváleny ve spojení s psychiatrickými poruchami, jak je uvedeno v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch (DSM IV).
Různé SSRI mají různá schvalovací použití v různých zemích závislých na dohlížející lékařské složce vlády, která má na starosti regulaci léčiv. Ve Spojených státech Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) tato schválení vydává poté, co byly zkoušky předloženy farmaceutickými společnostmi. V Evropě schvaluje léčivé přípravky pro lidskou spotřebu v celé EU jediný orgán, Evropská agentura pro léčivé přípravky.
Kontraindikace / lékové interakce
SSRI jsou kontraindikovány při současném užívání IMAO (inhibitorů monoaminooxidázy). To může vést ke zvýšeným hladinám serotoninu, které by mohly způsobit serotoninový syndrom. Lidé užívající SSRI by se také měli vyvarovat užívání pimozidu (antipsychotický derivát difenylbutylpiperidinu). Atypický opioidní analgetikum tramadol hydrochlorid (nebo Ultram, Ultracet) může ve vzácných případech vyvolat záchvaty, pokud je užíván společně se SSRI nebo tricyklickým SNRI. Porucha funkce jater je další kontraindikací pro léky tohoto typu.
SSRI mohou zvýšit hladiny v krvi a riziko toxicity některých léků:
Některé léky mohou zvyšovat toxicitu SSRI:
SSRI působí tak, že inhibuje zpětné vychytávání serotoninu po jeho uvolnění v synapsích. Jak moc na to bude jednotlivec reagovat, však také závisí na genetice. Kromě toho je navrženo několik dalších mechanismů pro požadovaný účinek, např. neuroprotekce a protizánětlivé a imunomodulační faktory. Dohromady má SSRI několik výhod ve srovnání s tricyklickými SNRI (TCA) a 5-HT-prodrugy. Posledně jmenované však mohou být v určitých situacích požadovány navíc k SSRI.
V mozku jsou zprávy předávány mezi dvěma nervovými buňkami prostřednictvím synapse, malé mezery mezi buňkami. Buňka, která vysílá informace, uvolňuje do této mezery neurotransmitery (mezi něž patří serotonin). Neurotransmitery jsou pak rozpoznávány podle receptorů na povrchu přijímající (postsynaptické) buňky, která po této stimulaci zase předává signál. Asi 10% neurotransmiterů se v tomto procesu ztratí; zbylých 90% je uvolněno z receptorů a znovu převzato monoaminovými transportéry do vysílající (presynaptické) buňky (proces zvaný reuptake).
Některé teorie spojují depresi s nedostatečnou stimulací přijímajícího neuronu v synapsi [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]. Pro stimulaci přijímající buňky, SSRI inhibují zpětné vychytávání serotoninu. Výsledkem je, že serotonin zůstává v synaptické mezeře déle, než by normálně, a může být znovu (a znovu) rozpoznán receptory přijímající buňky, která ho stimuluje.
SSRI inhibují zpětné vychytávání neurotransmiteru serotoninu (5-hydroxytryptaminu nebo 5-HT) do presynaptické buňky, což zvyšuje hladiny 5-HT v synaptické štěrbině.
Existuje však jeden protiúčinkující efekt: vysoká hladina serotoninu nejen aktivuje postsynaptické receptory, ale také zaplaví presynaptické autoreceptory, které slouží jako senzor zpětné vazby pro buňku. Aktivace autoreceptorů (agonisty, jako je serotonin) spouští přiškrcení produkce serotoninu. Výsledný nedostatek serotoninu přetrvává po nějakou dobu, protože inhibice transportéru nastává po proudu k příčině nedostatku, a proto není schopen ji vyvážit. Tělo se této situaci postupně přizpůsobuje snížením (snížením regulace) citlivosti autoreceptorů.
Větší význam má další adaptivní proces: downregulace postsynaptických serotoninových 5-HT2A receptorů. Po použití SSRI, protože je k dispozici více serotoninu, dochází k postupnému snižování (na normální nebo nižší) počtu postsynaptických receptorů, což dlouhodobě mění poměr serotonin/receptor. Vzhledem k tomu, že serotonin aktivuje větší procento dostupných receptorů, dochází ke zvýšení nebo obnovení přenosu.
Tyto (pomalu postupující) neurofyziologické adaptace mozkové tkáně jsou důvodem, proč je obvykle několik týdnů nepřetržitého užívání SSRI nezbytné k tomu, aby se antidepresivní účinek plně projevil, a proč je zvýšená úzkost častým nežádoucím účinkem v prvních dnech nebo týdnech užívání.
Velké subjekty výzkumu se věnují využití genetických markerů k předvídání, zda pacienti budou reagovat na SSRI nebo budou mít nežádoucí účinky, které způsobí jejich přerušení, ačkoliv tyto testy ještě nejsou připraveny pro široké klinické využití. Jednonukleotidové polymorfismy genu 5-HT(2A) korelují se zvýšeným vysazením paroxetinu, ale nikoliv s vysazením mirtazapinu (antidepresiva, která nejsou součástí SSRI).
Studie naznačily, že SSRI mohou podporovat růst nových nervových drah nebo neurogenezi u potkanů. SSRI mohou také chránit před neurotoxicitou způsobenou jinými sloučeninami (například MDMA a Fenfluramin) i před samotnou depresí.
Protizánětlivá a imunomodulační léčba
Nedávné studie ukazují, že prozánětlivé cytokinové procesy probíhají během deprese, mánie a bipolární poruchy, kromě somatických onemocnění (jako je autoimunitní přecitlivělost), a je možné, že symptomy, které se projevují u těchto psychiatrických onemocnění, jsou zeslabeny farmakologickým vlivem SRI na imunitní systém.
Bylo prokázáno, že SSRI jsou imunomodulační a protizánětlivá proti prozánětlivým cytokinovým procesům, specificky působící na regulaci interferonu gama (IFN-gama) a interleukinu-10 (IL-10), stejně jako TNF-alfa a interleukinu-6 (IL-6). Bylo rovněž prokázáno, že SRI potlačují upregulaci TH1.
Budoucí serotonergní léky mohou být vyrobeny tak, aby specificky cílily na imunitní systém buď blokádou působení prozánětlivých cytokinů nebo zvýšením produkce protizánětlivých cytokinů.
SSRI jsou popisovány jako „selektivní“, protože ovlivňují pouze zpětné vychytávání pump, které jsou zodpovědné za serotonin, na rozdíl od SNRI, které také ovlivňují norepinefrin. Kvůli tomu SSRI postrádají některé z vedlejších účinků SNRI.
Zdá se, že neexistuje významný rozdíl v účinnosti mezi SSRI a tricyklickými SNRI, což byla nejčastěji používaná třída léků, které byly předepisovány na depresi před vznikem SSRI. SSRI však mají důležitou výhodu v tom, že jejich smrtelná dávka je vysoká, a proto je mnohem obtížnější je použít jako prostředek k sebevraždě. Také nemají riziko závažných kardiovaskulárních vedlejších účinků, které mají tricyklické SNRI, vzhledem k absenci účinku na norepinefrin.
SSRI versus 5-HT-Prodrugy
Serotonin nemůže být podáván přímo, protože při perorálním požití nepřekročí hematoencefalickou bariéru, a proto by neměl žádný vliv na mozkové funkce. Také serotonin by aktivoval každou synapsi, ke které se dostane, zatímco SSRI pouze zesilují signál, který je již přítomen, ale příliš slabý na to, aby prošel.
SSRI společně s 5-HT-Prodrugy
Biosynteticky se serotonin vyrábí z tryptofanu, aminokyseliny. Pokud je deprese způsobena spíše nedostatkem serotoninu než jeho necitlivostí, samotné SSRI nebudou fungovat dobře, zatímco doplnění tryptofanem ano. V roce 1989 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv zpřístupnil tryptofan pouze na lékařský předpis, v reakci na propuknutí eozinofilie-myalgického syndromu způsobeného nečistými L-tryptofanovými doplňky prodávanými volně prodejnými. Podle současných standardů je L-tryptofan opět dostupný volně prodejný v USA stejně jako doplněk 5-HTP, který je přímým předchůdcem serotoninu. Kombinace 5-HTP s SSRI může vést k serotoninovému syndromu v důsledku příliš velké serotoninové aktivity v mozku. Před kombinací obou by měl být konzultován lékař.
Celkové nežádoucí účinky jsou většinou přítomny během prvních 1-4 týdnů, kdy se tělo adaptuje na lék (s výjimkou sexuálních vedlejších účinků, které mají tendenci se objevit později při léčbě). Ve skutečnosti to často trvá 6-8 týdnů, než lék začne dosahovat svého plného potenciálu (pomalý nástup je považován za nevýhodu léčby SSRI). Téměř všechny SSRI je známo, že způsobují jeden nebo více z těchto příznaků:
Časté gastrointestinální nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, a průjem, které jsou způsobeny působením serotoninu na gastrointestinální trakt.
Většina vedlejších účinků obvykle zmizí po adaptační fázi, kdy se začnou projevovat antidepresivní účinky. Nehledě na to, že se nazývají obecné, jsou však vedlejší účinky a jejich trvání vysoce individuální a specifické pro daný lék. Obvykle se léčba zahajuje malou dávkou, aby se zjistilo, jak tělo pacienta na lék reaguje, poté lze dávku buď upravit (např. Prozac se ve Velké Británii zahajuje dávkou 20 mg a poté se podle potřeby upravuje na 40 mg nebo 60 mg). Pokud by se ukázalo, že lék není účinný, nebo že vedlejší účinky jsou pro pacienta neúnosné, další běžnou cestou je změna léčby buď na jinou SSRI, nebo na SNRI.
Možným vedlejším účinkem je mánie nebo hypománie. Uživatelé s určitým typem bipolární poruchy jsou vystaveni mnohem vyššímu riziku, nicméně mánie vyvolaná SSRI u pacientů s dříve diagnostikovanou unipolární depresí může vyvolat bipolární diagnózu.
SSRI mohou způsobovat různé typy sexuálních dysfunkcí, jako je anorgasmie, erektilní dysfunkce a snížené libido. První studie zjistily, že takové nežádoucí účinky se vyskytují u méně než 10% pacientů, ale protože tyto studie vycházely z nekomplikovaných hlášení, byla frekvence pravděpodobně podceněna. V novějších studiích se lékaři výslovně ptali na sexuální obtíže a zjistili, že jsou přítomny u 17% až 41% pacientů. Tato dysfunkce občas spontánně vymizí bez přerušení SSRI a ve většině případů vymizí po přerušení léčby. V některých případech však tomu tak není; toto je známé jako postSSRI sexuální dysfunkce (PSSD).
Na druhé straně, účinek SSRI zpomalit sexuální stimulaci může být použit jako léčba; SSRI byly navrženy jako lék k léčbě předčasné ejakulace.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Kardiovaskulární nežádoucí účinky jsou při užívání SSRI velmi vzácné, s hlášenou incidencí nižší než 0,0003 procenta. SSRI inhibují srdeční a cévní sodíkové, vápníkové a draslíkové kanály a prodlužují QT intervaly. Řada rozsáhlých studií pacientů bez známé preexistující srdeční choroby však nehlásila žádné změny EKG související s užíváním SSRI. Při předávkování bylo hlášeno, že fluoxetin způsobuje sinusovou tachykardii, infarkt myokardu, junkční rytmy a trigeminu. Někteří autoři navrhli elektrokardiografické monitorování u pacientů s těžkou preexistující kardiovaskulární chorobou, kteří užívají SSRI.
SSRI nejsou při konvenčním lékařském použití tohoto slova návykové (tj. zvířata, kterým je umožněn volný přístup k léku, jej aktivně nevyhledávají a nesnaží se zvýšit dávku), ale náhle vysazení jejich užívání je známo, že vyvolává somatické i psychické abstinenční příznaky. Zejména pacienti popisují, že mají „mozkové záškuby“ nebo „horečnaté záchvaty“. Příznaky z vysazení mohou trvat týdny až měsíce a mohou být pro pacienta stresující.
Sebevražda a agrese
V průběhu let se objevilo mnoho obvinění pacientů a jejich rodin, že SSRI způsobují sebevražedné myšlenky a agresivní (nebo vražedné) chování. Vědecké důkazy podporující toto tvrzení byly kritizovány zastánci drog, ale stránky alternativní medicíny často tvrdí, že pacienti spáchali sebevraždu nebo se zapojili do agresivních a / nebo kriminálních činů pomocí SSRI. Výrobci SSRI historicky vehementně popírají jakoukoli takovou souvislost a vždy vinili spíše nemoc než léčbu. Nicméně důkazy z případových studií, epidemiologických studií, experimentálního výzkumu a teorie podporují závěr, že SSRI zvyšují riziko sebevraždy u některých pacientů.
Ve Spojených státech existuje povinné varování před rizikem sebevraždy u dětí. Ve Velké Británii byly zakázány všechny „antidepresivní“ léky s výjimkou Prozacu pro osoby mladší 18 let. Koncem roku 2004 bylo přidáno první americké varování před černou skříňkou, které se vztahovalo pouze na děti do 12 let. Nedávno odborníci doporučili rozšířit varování i na dospělé. Obecně je riziko sebevraždy při užívání SSRI dvakrát větší bez ohledu na typ diagnózy nebo na to, zda byl pacient považován za zdravého dobrovolníka pro účely pokusu.
13. prosince 2006 poradní panel amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv doporučil, aby se varování před „černými skříňkami“ na SSRI zvýšila od 18 do 25 let. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv není povinen řídit se doporučeními svých poradních výborů, ale obvykle se jimi řídí.
Studie z října 2006 propagovala myšlenku, že SSRI mohou celkově snížit sebevraždy mládeže. Novější studie vydaná v listopadu 2006, nicméně došla pouze k závěru, že „souhrnná povaha těchto pozorovacích dat vylučuje přímou kauzální interpretaci výsledků. Více SSRI receptů… může odrážet antidepresivní účinnost“.
Podle těchto faktů se v prvních šesti měsících roku 2004 zvýšil počet předepsaných antidepresiv pro děti téměř o 8%, pokud tomu tak je, je obtížné spojit zvýšený počet sebevražd ve stejném roce se sníženým užíváním antidepresiv.
Takže navzdory návrhům na spojitost mezi poklesem předepisování SSRI (i tato skutečnost je předmětem diskuse) a prudkým nárůstem sebevražd dětí a dospívajících, bude zapotřebí mnohem více výzkumu, než bude možné vyvodit nezvratnou souvislost.
Ve skutečnosti jediným SSRI, které je licencováno pro použití u dětí ve Velké Británii a USA, je Prozac. Všechny ostatní SSRI byly zakázány pro pediatrické použití, protože jejich bezpečnost a účinnost nebyla prokázána. Dokonce i o svých vlastních pediatrických studiích Seroxatu Glaxo prohlásil: „Nejlepší, čeho mohlo být dosaženo, bylo prohlášení, že ačkoli údaje o bezpečnosti byly uklidňující, účinnost nebyla prokázána.“
Studie ze září 2007, která má být zveřejněna v časopise American Journal of Psychiatry, ukazuje, že novější SSRI, konkrétně citalopram a escitalopram, vedly k více sebevraždám u teenagerů.
Známky násilí a sebevraždy se objevovaly již od prvního SSRI, Prozac (fluoxetin) byl testován v premarketingových studiích.
V květnu 1984 německá regulační agentura (G-BA) odmítla Prozac jako „naprosto nevhodný pro léčbu deprese“. V červenci 1985 vlastní analýza dat Eliho Lillyho – ze souboru 1 427 pacientů – ukázala vysoký výskyt nežádoucích účinků léků a důkazy o násilí vyvolaném léky u některých pacientů. V květnu 1985 napsal (tehdejší) hlavní bezpečnostní vyšetřovatel FDA, doktor Richard Kapit: „Na rozdíl od tradičních tricyklických antidepresiv se profil nežádoucích účinků fluoxetinu více podobá profilu stimulantu než tomu, který způsobuje sedaci.“ Varoval: „Je to právě specifický profil nežádoucích účinků fluoxetinu, který může v budoucnu možná způsobit největší klinické závazky při užívání tohoto léku k léčbě deprese.“
Přehled bezpečnosti Dr. Kapita popsal údaje z klinických studií ze 46 studií s celkem 1 427 pacienty. Pod oddíl „Katastrofické a závažné příhody“ zaznamenal 52 případů „mimořádně abnormálních laboratorních hlášení, která byla důvodem k předčasnému ukončení“ a „další hlášení nežádoucích příhod, která společnost nehlásila [která] byla odhalena na mikrofiších“. Dr. Kapit uvedl: „Ve většině případů tyto nežádoucí příhody zahrnovaly nástup neohlášené psychotické epizody.“ Bylo hlášeno 10 psychotických epizod; 2 zprávy o dokonaných sebevraždách; 13 pokusů o sebevraždu; 4 záchvaty – včetně zdravého dobrovolníka; a 4 zprávy o poruchách hybnosti.
V roce 1985 doporučil Dr. Kapit „upozornění na etiketách [pro] lékaře, že tyto známky a příznaky deprese mohou být tímto lékem prohloubeny“. Až do roku 2004 takové varování vydáno nebylo.
Údaje společnosti Pfizer z pediatrických studií s přípravkem Zoloft (sertralin) ukazují, že „agrese byla společnou nejčastější příčinou přerušení léčby ze dvou placebem kontrolovaných studií se sertralinem u depresivních dětí. V těchto studiích osm ze 189 pacientů randomizovaných k léčbě sertralinem přerušilo léčbu kvůli agresivitě, agitaci nebo hyperkinezi (jinak známé jako akatizie) ve srovnání s tím, že z těchto důvodů nedošlo k žádnému přerušení léčby u 184 pacientů užívajících placebo. U přípravku Zoloft došlo k 15 přerušením léčby ve srovnání se dvěma u placeba při jakékoliv léčbě vyvolané manifestaci aktivace (tj. sebevražedné myšlenky nebo pokusy, agresivita, agitovanost, hyperkineze nebo zhoršená deprese)“. Zveřejněná zpráva tyto údaje do analýzy nezahrnula.
Ve studiích zveřejněných na webových stránkách GlaxoSmithKline (GSK) autoři poznamenávají, že „nepřátelské příhody se vyskytují v nadbytku jak u dospělých, tak u dětí užívajících paroxetin ve srovnání s placebem, a vyskytují se napříč indikacemi, a to jak při léčbě, tak při odvykání“.
FDA vydala varování 19. července 2006, že kojící matky na SSRI musí diskutovat o léčbě se svými lékaři.
Při užívání těhotnými ženami procházejí selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) placentou a mají potenciál ovlivnit novorozence. Sertralin a paroxetin jsou spojovány s vrozenými malformacemi. Některé důkazy naznačují, že SSRI jsou spojovány s novorozeneckými komplikacemi, jako je syndrom novorozenecké abstinence (NAS) a perzistující plicní hypertenze (PPHN).
Syndrom novorozenecké abstinence
Novorozenecký abstinenční syndrom je abstinenční syndrom novorozenců. Byl zdokumentován při léčbě SSRI. Do listopadu 2003 bylo hlášeno celkem 93 případů užívání SSRI spojených buď s novorozeneckými křečemi nebo abstinenčním syndromem. Následně autoři studie Lancet dospěli k závěru, že lékaři by se měli vyhnout předepisování těchto léků těhotným ženám s psychiatrickými poruchami nebo je opatrně řídit.
Trvalé neuropsychologické změny
Od počátku 80. let vědci používali techniku zvanou „novorozenecký chlomipramin“ k produkci zvířat, která se používají při výzkumu deprese. Pokud je potkanům podáván tricyklický chlomipramin SNRI ve věku 8-21 dní, vyvinou se u nich v dospělosti změny chování, které se podobají depresi u lidí. V roce 1997 Lundbeck zjistil, že léčba SSRI LU-10-134-C, která se od jejich produktu citalopramu liší pouze dvěma atomy, může přinést podobné výsledky jako chlomipramin. Později bylo zjištěno, že novorozenecký citalopram způsobuje přetrvávající změny v serotonergním přenosu mozku. Nicméně chování může být zvráceno léčbou antidepresivy.
Přetrvávající plicní hypertenze
Přetrvávající plicní hypertenze (PPHN) je závažné a život ohrožující, ale vzácné plicní onemocnění, které se objevuje brzy po narození novorozence. novorozenci s PPHN mají vysoký tlak v plicních cévách a nejsou schopni dostat do krevního oběhu dostatek kyslíku. Zhruba u 1 až 2 dětí na 1000 dětí narozených v USA se vyvine PPHN krátce po narození a často potřebují intenzivní lékařskou péči. Jedna studie zjistila, že PPHN je šestkrát častější u dětí, jejichž matky užívají SSRI antidepresivum po 20. týdnu těhotenství, ve srovnání s dětmi, jejichž matky antidepresivum neužívají.
Interakce s metabolismem sacharidů
Serotonin se také podílí na regulaci metabolismu sacharidů. Jen málo analýz role SSRI v léčbě deprese pokrývá účinky na metabolismus sacharidů při zásahu do manipulace se serotoninem v těle.
SSRI se zdají být bezpečnější při předávkování ve srovnání s tricyklickými SNRI. Tuto relativní bezpečnost podporují jak případové řady, tak studie úmrtí na počty receptů. Případová hlášení o otravě SSRI však naznačila, že může dojít k závažné toxicitě a úmrtí byla hlášena po masivním jednorázovém požití, i když je to ve srovnání s tricyklickými SNRI mimořádně neobvyklé.
Vzhledem k širokému terapeutickému indexu SSRI bude mít většina pacientů po středně závažném předávkování mírné nebo žádné příznaky. Nejčastěji hlášeným závažným účinkem po předávkování SSRI je serotoninový syndrom; toxicita serotoninu je obvykle spojena s velmi vysokým předávkováním nebo vícečetným požitím léku. Mezi další hlášené významné účinky patří kóma, záchvaty a srdeční toxicita.
Léčba předávkování SSRI je založena především na symptomatické a podpůrné péči. Lékařskou péči může vyžadovat agitovanost, udržování dýchacích cest a léčba serotoninového syndromu. Sledování EKG je obvykle indikováno ke zjištění jakýchkoli srdečních abnormalit.
Koncem roku 2004 byla mediální pozornost věnována navrhované souvislosti mezi užíváním SSRI a sebevraždou mladistvých. Z tohoto důvodu je nyní užívání SSRI u dětských případů deprese uznáváno úřadem FDA jako důvod pro varovné prohlášení rodičům dětí, kterým může být SSRI předepsáno rodinným lékařem. V současnosti požadovaná příbalová informace úřadu FDA pro SSRI obsahuje varování (známé jako „varování černé skříňky“), že souhrnná analýza placebem kontrolovaných studií s 9 léky (včetně vícečetných SSRI) vedla k riziku sebevraždy, které bylo dvakrát vyšší než u placeba. Zároveň u dospělých SSRI nezvyšují riziko sebevraždy.
Kritici SSRI tvrdí, že široce šířená televizní a tištěná reklama SSRI zjednodušuje to, co SSRI skutečně dělají, a klame veřejnost.
Kritika pramení z otázek ohledně platnosti tvrzení, že SSRI fungují tak, že „korigují“ chemickou nerovnováhu. Bez přesného měření hladin neurotransmiterů u pacientů, které by umožnilo nepřetržité sledování během užívání léků, není možné zjistit, zda se správně zaměřujeme na nedostatečný neurotransmiter (tj. korigujeme nerovnováhu), dosahujeme žádoucí úrovně, nebo dokonce zavádíme příliš mnoho konkrétního neurotransmiteru. Proto bylo argumentováno, že SSRI mohou ve skutečnosti způsobit chemickou nerovnováhu (konkrétně nadměrný serotonin) a abnormální stavy mozku. Proto se tvrdí, že když pacient vysadí SSRI, může mít chemickou nerovnováhu v důsledku rychlého vysazení léku, které způsobuje syndrom z vysazení.
Jedním z možných mechanismů je inhibice dopaminergní neurotransmise.
Biopsychiatři se domnívají, že kromě jiných faktorů je biologickým regulátorem duševního zdraví rovnováha neurotransmiterů v mozku. V této teorii emoce v „normálním“ spektru odrážejí správnou rovnováhu neurochemických látek, ale abnormálně extrémní emoce, jako je klinická deprese, odrážejí nerovnováhu. Psychiatři tvrdí, že drogy regulují neurotransmitery, a mnoho, ne-li většina psychiatrů také tvrdí, že léčí abnormální osobnosti odstraněním neurochemického přebytku nebo doplněním deficitu (ačkoli účinnost antidepresiv a antipsychotik není nesporná). Na druhé straně Elliot Valenstein, psycholog a neurovědec, tvrdí, že široká biochemická tvrzení a předpoklady mainstreamové psychiatrie nejsou podloženy důkazy.
Jeden kontroverzní kritik SSRI, Peter Breggin, lékař, který se staví proti nadměrnému užívání léků na předpis k léčbě pacientů s duševními problémy, předpověděl iatrogenní problémy, které SSRI vyvolávají u významného procenta pacientů. Dalším prominentním kritikem SSRI je David Healy.
V jednom ze tří případů, které se kdy dostaly k soudu kvůli indikaci SSRI při sebevraždě, byl Eli Lilly přistižen, jak narušuje soudní proces tím, že uzavřel dohodu s obhájcem žalující strany, aby případ smetl ze stolu, částečně tím, že porotě nesdělil škodlivé důkazy. Případ, známý jako případ Fentress, se týkal muže z Kentucky, Josepha Wesbeckera, na Prozacu, který šel na své pracoviště a zahájil palbu z útočné pušky, přičemž zabil 8 lidí (včetně Fentresse) a zranil 12 dalších, než obrátil zbraň proti sobě. Porota vrátila verdikt 9:3 ve prospěch Lilly. Soudce nakonec věc předal Nejvyššímu soudu v Kentucky, který shledal, že „u soudu, který případ projednával, došlo k vážnému nedostatku upřímnosti a mohlo dojít k podvodu, jednání ve zlé víře, zneužití soudního procesu a možná dokonce k podvodu“. Soudce později verdikt zrušil a místo toho případ zaznamenal jako vyřešený. Hodnota tajné dohody o urovnání nebyla nikdy zveřejněna, ale údajně byla „ohromná“.
agonista dopaminu • antagonista dopaminu • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninu (5-HT3) • inhibitor vychytávání serotoninu (SSRI)
Adrenergní agonista (Alpha, Beta2) • Adrenergní antagonista (Alpha, Beta) • Inhibitor adrenergního vychytávání
Cholinergní (muskarinové, nikotinové) • Anticholinergní (muskarinové, nikotinové) • Inhibitor acetylcholinesterázy
agonista histaminu • antagonista histaminu (H1, H2)
agonista GABA • antagonista GABA