Ergokalciferol (D2). Všimněte si dvojné vazby nahoře uprostřed.
Kalcitriol (1,25-dihydroxycholekalciferol). Aktivní forma. Všimněte si extra OH skupin vpravo nahoře a vlevo dole.
Vitamín D označuje skupinu prohormonů rozpustných v tucích, jejichž dvě hlavní formy jsou vitamin D2 (nebo ergokalciferol) a vitamin D3 (nebo cholekalciferol). Výraz vitamin D označuje také metabolity a jiná analoga těchto látek. Vitamín D3 vzniká v kůži vystavené slunečnímu záření, konkrétně ultrafialovému záření B.
Vitamín D hraje důležitou roli při udržování několika orgánových systémů.
Bylo popsáno několik forem vitaminu D. Dvě hlavní formy jsou vitamin D2 nebo ergokalciferol a vitamin D3 nebo cholekalciferol.
Chemicky jsou různé formy vitaminu D secosteroidy, tedy steroidy s rozlomeným otvorem. Strukturální rozdíl mezi vitaminem D2 a vitaminem D3 je v jejich postranních řetězcích. Postranní řetězec D2 obsahuje dvojnou vazbu mezi uhlíky 22 a 23 a methylovou skupinu na uhlíku 24.
U většiny savců, včetně lidí, je D3 při zvyšování hladiny vitaminu D hormonu v oběhu účinnější než D2. U některých druhů, například u potkanů, je však vitamin D2 účinnější než D3. Vitamín D2 i D3 se používají k výživové suplementaci člověka a lékové formy zahrnují kalcitriol (1alfa, 25-dihydroxycholekalciferol), doxercalciferol a kalcipotrien.
Vitamín D je prohormon, to znamená, že sám nemá žádnou hormonální aktivitu, ale je přeměněn na molekulu, která ji má, prostřednictvím přísně regulovaného syntetického mechanismu.
Epidermální vrstva kůže. Produkce je největší ve stratum basale (na obrázku červená) a stratum spinosum (oranžová).
Kůže se skládá ze dvou základních vrstev: vnitřní vrstva zvaná dermis, složená převážně z pojivové tkáně, a vnější tenčí (méně než 25 μm (.001 palce)) epidermis. Epidermis se skládá z pěti vrstev; od vnější k vnitřní jsou: stratum corneum, stratum lucidum, stratum granulosum, stratum spinosum a stratum basale.
Vitamin D3 vzniká fotochemicky v kůži ze 7-dehydrocholesterolu. Nejvyšší koncentrace 7-dehydrocholesterolu se nacházejí v epidermální vrstvě kůže, konkrétně ve stratum basale a ve stratum spinosum. Produkce pre-vitaminu D3 je tedy největší v těchto dvou vrstvách, zatímco produkce v ostatních vrstvách je snížena.
Syntéza v kůži zahrnuje UVB záření, které účinně proniká pouze do epidermálních vrstev kůže. 7-dehydrocholesterol nejúčinněji absorbuje UV záření při vlnových délkách mezi 270–290 nm, a tak k produkci vitaminu D3 dojde pouze při těchto vlnových délkách. Dva nejdůležitější faktory, které řídí tvorbu pre-vitaminu D3, jsou množství (intenzita) a kvalita (vhodná vlnová délka) UVB záření dosahujícího 7-dehydrocholesterolu hluboko ve stratum basale a stratum spinosum.
Kritickým determinantem tvorby vitamínu D3 v kůži je přítomnost a koncentrace melaninu. Melanin funguje jako světelný filtr v kůži, a proto koncentrace melaninu v kůži souvisí se schopností UVB světla proniknout do epidermálních vrstev a dosáhnout stratum basale a stratum spinosum obsahujících 7-dehydrocholesterol. Za normálních okolností je ve stratum spinosum a stratum basale lidské kůže k dispozici dostatečné množství 7-dehydrocholesterolu (asi 25-50 mg/cm2 kůže), aby byly splněny požadavky organismu na vitamín D, a obsah melaninu nemění množství vitamínu D, který může být produkován. Tedy jedinci s vyšším obsahem melaninu v kůži budou jednoduše potřebovat více času na slunečním světle, aby vyprodukovali stejné množství vitamínu D jako jedinci s nižším obsahem melaninu.
Mechanismus syntézy (formulář 3)
Jakmile se vitamín D vytvoří v kůži nebo zkonzumuje v potravě, je v játrech a ledvinách přeměněn na 1,25 dihydroxyvitamín D, (1,25(OH)2D) fyziologicky aktivní formu vitamínu D (pokud se „D“ použije bez předpisu, odkazuje se buď na D2 nebo D3). Po této přeměně se do oběhu uvolní hormonálně aktivní forma vitamínu D a vazbou na nosnou bílkovinu v plazmě, vitamín D vázající bílkovinu (VDBP), je transportován do různých cílových orgánů.
Hormonálně aktivní forma vitaminu D zprostředkovává své biologické účinky vazbou na receptor vitaminu D (VDR), který se nachází především v jádrech cílových buněk. Vazba kalcitriolu na VDR umožňuje VDR působit jako transkripční faktor, který moduluje genovou expresi transportních proteinů (např. TRPV6 a kalbindin), které se podílejí na vstřebávání vápníku ve střevě.
Receptor vitaminu D patří do nadrodiny receptorů steroidních/hormonálních hormonů štítné žlázy a VDR jsou exprimovány buňkami ve většině orgánů, včetně mozku, srdce, kůže, pohlavních žláz, prostaty a prsu. Aktivace VDR ve střevě, kostech, ledvinách a buňkách příštítných tělísek vede k udržení hladiny vápníku a fosforu v krvi (za pomoci parathormonu a kalcitoninu) a k udržení obsahu kostí.
Je známo, že VDR se podílí na proliferaci a diferenciaci buněk. Vitamin D také ovlivňuje imunitní systém a VDR jsou exprimovány v několika bílých krvinkách včetně monocytů a aktivovaných T a B buněk.
Velmi málo potravin je přirozeně bohatých na vitamín D a většina příjmu vitamínu D je ve formě obohacených produktů včetně mléka, sójového mléka a obilných zrn.
Hladina kalidiolu v krvi (25-hydroxy-vitamín D) je přijatelným způsobem stanovení nutričního stavu vitamínu D. Optimální hladina sérového 25-hydroxyvitamínu D zůstává bodem pro diskusi mezi lékařskými vědci. Jeden nedávný konsenzus dospěl k závěru, že pro optimální prevenci osteoporotické zlomeniny by koncentrace kalidiolu v krvi měla být vyšší než 30 ng/ml (americké jednotky), což se rovná 75 nmol/l (mezinárodní jednotky systému).
U.S. Dietary Reference Intake for Adequate Intake (AI) of vitamin D for infants, children and men and women aged 19-50 is 5 micrograms/day (200 jednotek/den). Adequate intake increases to 10 micrograms/day (400 jednotek/den) for men and women aged 51-70 and to 15 micrograms/day (600 jednotek/den) past the age of 70.
Mléčná a obilná zrna jsou často obohacena vitamínem D.
V některých zemích jsou potraviny jako mléko, jogurt, margarín, olejové pomazánky, snídaňové cereálie, pečivo a chléb obohaceny o vitamín D2 a/nebo vitamín D3, aby se minimalizovalo riziko nedostatku vitamínu D. Například ve Spojených státech a Kanadě obohacené mléko obvykle poskytuje 100 IU na sklenici, tedy jednu čtvrtinu odhadovaného dostatečného příjmu u dospělých starších 50 let.
Nedostatek vitaminu D může být důsledkem: nedostatečného příjmu spojeného s nedostatečnou expozicí slunečnímu záření, poruch, které omezují jeho vstřebávání, podmínek, které zhoršují přeměnu vitaminu D na aktivní metabolity, jako jsou poruchy jater nebo ledvin, nebo, vzácně, řady dědičných poruch. Nedostatek má za následek zhoršenou mineralizaci kostí a vede k onemocněním zvláčňujícím kosti, křivici u dětí a osteomalacii u dospělých a možná přispívá k osteoporóze.
Nemoci způsobené nedostatkem
Roli stravy ve vývoji křivice určoval Edward Mellanby v letech 1918-1920. V roce 1921 Elmer McCollum identifikoval antirachitickou látku nacházející se v určitých tucích, která by mohla zabránit křivici. Protože nově objevená látka byla čtvrtým identifikovaným vitamínem, byla nazvána vitamínem D. Nobelovu cenu za chemii v roce 1928 získal Adolf Windaus, který objevil steroid 7-dehydrocholesterol, prekurzor vitamínu D.
Je známo, že nedostatek vitamínu D způsobuje několik onemocnění kostí včetně:
Před obohacením mléčných výrobků o vitamín D byla křivice velkým problémem v oblasti veřejného zdraví. Ve Spojených státech bylo mléko obohaceno od 30. let 20. století o 10 mikrogramů (400 IU) vitamínu D na litr, což vedlo k dramatickému poklesu počtu případů křivice.
Podvýživa vitamínu D může být také spojena se zvýšenou náchylností k několika chronickým onemocněním, jako je vysoký krevní tlak, tuberkulóza, rakovina, roztroušená skleróza, chronická bolest, deprese, schizofrenie, sezónní afektivní porucha a několik autoimunitních onemocnění (viz role v imunomodulaci).
Skupiny s vyšším rizikem nedostatku
Potřeba vitaminu D se zvyšuje s věkem, zatímco schopnost kůže přeměnit 7-dehydrocholesterol na pre-vitamin D3 klesá. Navíc schopnost ledvin přeměnit kalidiol na jeho aktivní formu také klesá s věkem, což vede k nutnosti zvýšené suplementace vitaminu D u starších jedinců.
Americká pediatrická asociace doporučuje od narození suplementaci vitaminu D v dávce 200 IU/den (5μg/den). Zdravotnictví Kanady doporučuje 400 IU/den (10μg/den). Zatímco kojenecká výživa je obecně obohacena vitaminem D, mateřské mléko neobsahuje významné množství vitaminu D a rodičům se obvykle doporučuje nevystavovat děti dlouhodobému vystavení slunečnímu záření. Proto kojenci, kteří jsou výhradně kojeni, budou pravděpodobně potřebovat suplementaci vitaminem D i po raném kojení, zejména v severních zeměpisných šířkách. Tekuté „kapky“ vitaminu D, jako jediná živina nebo v kombinaci s jinými vitaminy, jsou dostupné v přípravcích na bázi vody nebo oleje („Baby Drops“ v Severní Americe, nebo „Vigantolový olej“ v Evropě). Nicméně děti mohou být bezpečně vystaveny slunečnímu záření po krátkou dobu, v závislosti na umístění a ročním období může stačit pouhých 10 minut denně bez klobouku. Vitamin D obsažený v doplňcích stravy a v kojenecké výživě se vstřebává hůře než ten, který produkuje tělo přirozeně, a nese s sebou riziko předávkování, které není přítomno při přirozeném vystavení slunečnímu záření.
Obézní jedinci mohou mít nižší hladinu cirkulující formy vitaminu D, pravděpodobně z důvodu snížené biologické dostupnosti, a jsou vystaveni vyššímu riziku nedostatku. K udržení hladiny vápníku v krvi se někdy podávají terapeutické dávky vitaminu D (až 100 000 IU nebo 2,5 mg denně) pacientům, kterým byly odstraněny příštítná tělíska (nejčastěji dialyzovaným pacientům s terciální hyperparatyreózou, ale také pacientům s primární hyperparatyreózou) nebo pacientům s hypoparatyreózou. Pacienti s chronickým onemocněním jater nebo střevními malabsorpčními poruchami mohou také vyžadovat větší dávky vitaminu D (až 40 000 IU nebo 1 mg (1000 mikrogramů) denně).
Jedinci, kteří se vyhýbají nebo nejsou vystaveni polednímu slunečnímu svitu, mohou také potřebovat doplňky vitaminu D. Ačkoli několik minut expozice pro jedince se světlou pletí může být vše, co je potřeba, dermatologická komunita tvrdí, že i několik minut nechráněného ultrafialového záření denně zvyšuje riziko rakoviny kůže a způsobuje fotostárnutí kůže. Používání opalovacích krémů s ochranným faktorem proti slunci (SPF) 8 inhibuje více než 95% produkce vitaminu D v kůži. Nedávné studie ukázaly, že po úspěšné zdravotní kampani „Slip-Slop-Slap“ povzbuzující Australany, aby se zakrývali, když jsou vystaveni slunečnímu záření, aby se zabránilo rakovině kůže, se zvýšený počet Australanů a Novozélanďanů stal deficitem vitaminu D. Ironií je, že existují náznaky, že nedostatek vitaminu D může vést k rakovině kůže. Aby se zabránilo nedostatku vitaminu D, dermatologové doporučují suplementaci spolu s používáním opalovacích krémů.
Ve vyšších zeměpisných šířkách (nad 30°) v zimních měsících snižuje snížený úhel slunečních paprsků, snížená doba denního světla a ochranný oděv, který se nosí jako ochrana proti chladnému počasí, absorpci slunečního světla a tvorbu vitaminu D. Vzhledem k tomu, že melanin působí jako sluneční clona a prodlužuje dobu potřebnou k tvorbě vitaminu D, mohou zejména jedinci s tmavou pletí potřebovat vitaminu D navíc, aby se předešlo jeho nedostatku. V zeměpisných šířkách pod 30°, kde jsou sluneční záření a délka dne konzistentnější, nemusí být suplementace vitaminem D nutná. Snížená pigmentace jedinců se světlou pletí umožňuje absorbovat více slunečního záření i ve vyšších zeměpisných šířkách, čímž se snižuje riziko nedostatku vitaminu D.
Vitamin D uložený v lidském těle jako kalidiol (25-hydroxy-vitamin D) má velký distribuční objem a dlouhý poločas rozpadu (asi 20 až 29 dní). Syntéza bioaktivního vitaminu D hormonu je však přísně regulována a toxicita vitaminu D obvykle nastává pouze při užití nadměrných dávek (předpis nebo megavitamin). Ačkoli normální hladiny vitaminu D v potravinách a tabletách jsou příliš nízké na to, aby byly toxické pro dospělé, kvůli vysokému obsahu vitaminu A v tresčím oleji je možné dosáhnout jedovatých hladin vitaminu A, pokud jsou užívány v násobcích normální dávky ve snaze zvýšit příjem vitaminu D. Většina případů předávkování vitaminem D se objevila v důsledku výrobních a průmyslových havárií.
Vystavení slunečnímu záření po delší dobu nezpůsobuje toxicitu vitaminu D. Je tomu tak proto, že během přibližně 20 minut po vystavení ultrafialovému záření u jedinců se světlou kůží (3–6krát déle u pigmentované kůže) dosahuje koncentrace prekurzorů vitaminu D produkovaných v kůži rovnováhy a jakýkoli další produkovaný vitaminu D je degradován.
Přesná dlouhodobě bezpečná dávka vitaminu D není zcela známa, ale dávky do 60 mikrogramů (2 400 IU)/den u zdravých dospělých jsou považovány za bezpečné. U.S. dietní referenční příjem tolerovatelné vyšší úrovně příjmu (UL) vitaminu D u dětí a dospělých je 50 mikrogramů/den (2000 IU/den). U dospělých může trvalý příjem 2500 μg/den (100 000 IU) vyvolat toxicitu během několika měsíců. U kojenců (narození do 12 měsíců) je tolerovatelná UL stanovena na 25 mikrogramů/den (1000 IU/den) a bylo prokázáno, že koncentrace vitaminu D 1000 μg/den (40 000 IU) u kojenců vyvolává toxicitu během 1 až 4 měsíců. Ve Spojených státech bylo v roce 2004 hlášeno předávkování vitaminem D u 284 jedinců, což vedlo k 1 úmrtí.
Pro diagnózu předávkování vitaminem D se obvykle používají sérové hladiny kalidiolu (25-hydroxy-vitaminu D). U zdravých jedinců se hladiny kalidiolu obvykle pohybují mezi 25 až 40 ng/ml (60 až 100 nmol/l), ale v případech toxicity vitaminu D mohou být tyto hladiny až 15krát vyšší. Sérové hladiny bioaktivního vitaminu D hormonu (1,25(OH2)D) jsou v případech předávkování vitaminem D obvykle normální.
Příznaky toxicity vitaminu D nebo (hypervitaminózy D) jsou důsledkem hyperkalcemie (zvýšené hladiny vápníku v krvi) způsobené zvýšeným vstřebáváním vápníku ve střevě. Mohou se rozvinout gastrointestinální příznaky toxicity vitaminu D včetně anorexie, nauzey a zvracení. Po těchto příznacích často následuje polyurie (nadměrná tvorba moči), polydipsie (zvýšená žízeň), slabost, nervozita, pruritus (svědění) a nakonec selhání ledvin. Mohou se rozvinout i další signály onemocnění ledvin včetně zvýšené hladiny bílkovin v moči, močových odlitků a hromadění odpadů v krevním řečišti. V jedné studii se hyperkalciurie a úbytek kostní tkáně objevily při sérových koncentracích 25D nad 50 ng/ml u pacientů, kterým byla podávána dávka D3 až 3600 IU/den. Další studie prokázala zvýšené riziko ischemické choroby srdeční, když 25D byla nad 89 ng/ml.
Toxicita vitaminu D se léčí přerušením suplementace vitaminem D a omezením příjmu vápníku. Pokud je toxicita závažná, hladiny vápníku v krvi mohou být dále sníženy kortikosteroidy nebo bisfosfonáty. V některých případech může být poškození ledvin nevratné.
Hormonálně aktivní forma vitaminu D zprostředkovává imunologické účinky vazbou na nukleární receptory vitaminu D (VDR), které jsou přítomny ve většině typů imunitních buněk včetně vrozených i adaptivních imunitních buněk. VDR je konstitučně vyjádřena v monocytech a v aktivovaných makrofázích, dendritických buňkách, NK buňkách, T a B buňkách. V souladu s tímto pozorováním má aktivace VDR silné antiproliferativní, pro-diferenciační a imunomodulační funkce včetně imunosupresivních i imunosupresivních účinků.
Účinky VDR-ligandů, například vitaminu D, na T-buňky zahrnují potlačení aktivace T buněk a indukci regulačních T buněk, jakož i účinky na sekreci cytokinů. Bylo rovněž prokázáno, že VDR-ligandy ovlivňují zrání, diferenciaci a migraci dendritických buněk a inhibují aktivaci T buněk závislou na DC, což vede k celkovému stavu imunosuprese.
Bylo také prokázáno, že VDR ligandy zvyšují aktivitu přirozených zabijáckých buněk a posilují fagocytární aktivitu makrofágů. Aktivní vitamín D hormon také zvyšuje produkci katelicidinu, antimikrobiálního peptidu, který je produkován v makrofázích spouštěných bakteriemi, viry a plísněmi. Nedostatek vitamínu D má tendenci zvyšovat riziko infekcí, jako je chřipka a tuberkulóza. Ve studii z roku 1997 bylo u etiopských dětí s křivicí třináctkrát vyšší riziko zápalu plic než u dětí bez křivice.
Tyto imunoregulační vlastnosti naznačují, že ligandy s potenciálem aktivovat VDR, včetně suplementace kalcitriolem (stejně jako řada syntetických modulátorů), mohou mít terapeutické klinické využití v léčbě zánětlivých onemocnění (revmatoidní artritida, psoriatická artritida), dermatologických onemocnění (psoriáza, aktinická keratóza), osteoporózy, nádorů (prostata, tlustého střeva, prsu, myelodysplazie, leukémie, dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku a bazocelulární buněčný karcinom) a autoimunitních onemocnění (systémový lupus erythematodes, diabetes I. typu, roztroušená skleróza) a v prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu. Nicméně účinky suplementace vitamínem D, zatím, zůstávají nejasné a suplementace může být nevhodná pro jedince se sarkoidózou a dalšími onemocněními zahrnujícími přecitlivělost na vitamín D.
Studie z roku 2006 publikovaná v časopise Journal of the American Medical Association uvádí důkazy o souvislosti mezi nedostatkem vitamínu D a nástupem roztroušené sklerózy; autoři předpokládají, že je to způsobeno vlastnostmi vitamínu D potlačujícími imunitní odpověď.
Role v prevenci a léčbě rakoviny
Bylo zjištěno, že hormon vitaminu D, kalcitriol, vyvolává smrt nádorových buněk in vitro a in vivo. Ačkoli protinádorová aktivita vitaminu D není zcela pochopena, předpokládá se, že tyto účinky jsou zprostředkovány receptory vitaminu D exprimovanými v nádorových buňkách a mohou souviset s jeho imunomodulačními schopnostmi. Protinádorová aktivita vitaminu D pozorovaná v laboratoři přiměla některé k domněnce, že suplementace vitaminu D by mohla být prospěšná při léčbě nebo prevenci některých typů nádorových onemocnění.
V roce 2005 vědci zveřejnili studii, která prokázala prospěšnou korelaci mezi příjmem vitamínu D a prevencí rakoviny. Na základě metaanalýzy 63 publikovaných zpráv autoři ukázali, že příjem dalších 1000 mezinárodních jednotek (IU) (neboli 25 mikrogramů) vitamínu D denně snižuje riziko rakoviny tlustého střeva jednotlivce o 50% a riziko rakoviny prsu a vaječníků o 30%. Výzkum také prokázal příznivý účinek vysokých hladin kalcitriolu na pacientky s pokročilým karcinomem prostaty.
Výzkum naznačil, že pacienti s rakovinou, kteří podstupují operaci nebo léčbu v létě – a proto dostávají více vitaminu D – mají větší šanci na přežití své rakoviny než ti, kteří podstupují léčbu v zimě, kdy jsou vystaveni menšímu slunečnímu záření.
GnRH · TRH · Dopamin · CRH · GHRH/Somatostatin · Melanin Koncentrační hormon
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) · Prolaktin · POMC (CLIP, ACTH, MSH, Endorfiny, Lipotropin) · GH
Adrenální kůra: aldosteron · kortizol · DHEA Adrenální medula: epinefrin · noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) · kalcitonin Paratyroid: PTH
Testis: testosteron · AMH · inhibin
Vaječník: estradiol · progesteron · activin a inhibin · relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG · HPL · estrogen · progesteron
Slinivka: glukagon · inzulín · amylin · somatostatin · pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) · Thymopoetin · Thymulin
Trávicí systém: Žaludek: gastrin · ghrelin · Duodenum: CCK · Incretiny (GIP, GLP-1) · sekretin · motilin · VIP · Ileum: enteroglukagon ·peptid YY · Játra/jiné: Inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Adipózová tkáň: leptin · adiponektin · resistin
Ledviny: JGA (renin) · peritubulární buňky (EPO) · kalcitriol · prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
Cílové NGF, BDNF, NT-3