Chemická struktura klozapinu
Clozapin
Clozapin (prodávaný jako Clozaril, Leponex, Fazaclo, Froidir; Gen-Clozapine v Kanadě, Klozapol v Polsku) byl první z atypických antipsychotik, která byla vyvinuta. Byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států (FDA) v roce 1989 a je jediným FDA schváleným lékem indikovaným pro léčbu rezistentní schizofrenie a pro snížení rizika sebevražedného chování u pacientů se schizofrenií. [pochybné – viz diskusní stránka]
Bylo prokázáno, že klozapin je účinnější v léčbě schizofrenie. Nebýt jeho vedlejších účinků, jednalo by se o léčbu první volby; nicméně vzácné, ale potenciálně smrtelné vedlejší účinky agranulocytózy a myokarditidy jej odsunují do užívání třetí linie. Dále může vzácně snížit práh záchvatů, způsobit leukopenii, způsobit poruchu funkce jater, přibývání na váze a být spojován s diabetem II. typu. Častější vedlejší účinky jsou převážně anticholinergního charakteru, se suchem v ústech, sedací a zácpou. Je také silným antagonistou v různých podtypech adrenergních, cholinergních, histaminergních a serotonergních receptorů.
Bezpečnější používání klozapinu vyžaduje týdenní sledování krve po dobu přibližně pěti měsíců, poté následují čtyři týdenní testy. Echokardiogramy se doporučují každých 6 měsíců, aby se vyloučilo poškození srdce.
Klzapin byl vyvinut firmou Sandoz v roce 1961 a v Evropě představen o deset let později. V roce 1975, po zprávách o agranulocytóze vedoucí k úmrtí u některých pacientů léčených klozapinem, byl klozapin výrobcem dobrovolně stažen. Klzapin upadl v nemilost na více než deset let. Když však studie prokázaly, že klozapin byl proti schizofrenii rezistentní k léčbě účinnější než jiná antipsychotika, FDA a zdravotnické úřady ve většině ostatních zemí schválily jeho použití pouze pro schizofrenii rezistentní k léčbě a vyžadovaly pravidelné hematologické sledování k detekci granulocytopenie, než se rozvine agranulocytóza. V prosinci 2002 byl klozapin schválen také ke snížení rizika sebevraždy u schizofrenních nebo schizoafektivních pacientů, u nichž bylo posouzeno chronické riziko sebevražedného chování.
Klozapin se používá hlavně při léčbě rezistentní schizofrenie, což je termín obecně používaný pro selhání příznaků uspokojivě reagovat alespoň na dvě různá antipsychotika; Bylo jasně prokázáno, že je účinnější při zmírňování příznaků schizofrenie než starší typická antipsychotika, s maximálními účinky u těch, kteří špatně reagovali na jiné léky; ačkoli míra relapsů je nižší a pacient lépe přijímá, neprojevilo se to významnými pozorovanými přínosy v globálním fungování.
Používá se také ke snížení rizika sebevraždy u pacientů, kteří patří do vysoce rizikové skupiny s chronickým rizikem sebevražedného chování. Bylo prokázáno, že klozapin prodlužuje dobu do pokusu o sebevraždu významně více než olanzapin.
Klzapin působí dobře proti pozitivním (např. bludům, halucinacím) a negativním (např. emocionální a sociální abstinenci) příznakům schizofrenie. Nemá žádný dyskopický účinek, který je často pozorován u jiných psychoaktivních léků, a je dokonce schopen zvýšit schopnost pacienta reagovat na toto prostředí a tím podporovat sociální rehabilitaci.
Užívání drog mimo schválené indikace a v rámci vyšetřování
Ačkoli bylo provedeno mnoho výzkumů hodnotících přínos klozapinu v léčbě výše uvedených stavů, výsledky byly neprůkazné, pokud jde o jeho skutečnou účinnost v léčbě těchto stavů.
Klozapin je kontraindikován u jedinců s nekontrolovanou epilepsií, myeloproliferativním onemocněním nebo agranulocytózou při předchozí léčbě klozapinem.
Existuje také mnoho dalších (relativních) kontraindikací (např. preexistující kardiovaskulární nebo jaterní poškození, epilepsie).
Užívání klozapinu je spojeno se značným množstvím vedlejších účinků, z nichž mnohé jsou mírné, i když některé závažné a potenciálně smrtelné: k těm častějším patří zácpa, slinění, svalová ztuhlost, sedace, třes, ortostáza, hyperglykémie a přibývání na váze. Rizika extrapyramidových příznaků, jako je tardivní dyskineze, jsou u klozapinu mnohem menší ve srovnání s typickými antipsychotiky; to může být způsobeno anticholinergními účinky klozapinu. Extrapyramidové příznaky mohou poněkud ustoupit poté, co člověk přejde z jiného antipsychotika na klozapin.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]
Klzapin může mít synergický účinek se sedativním účinkem jiných léků, jako jsou benzodiazepiny, a tak při současném užívání může dojít k respirační depresi. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti, zejména pokud jsou tyto léky podávány parenterálně.
Mnoho mužských pacientů zaznamenalo ukončení ejakulace během orgasmu jako vedlejší účinek klozapinu, i když to není zdokumentováno v oficiálních lékových průvodcích[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text].
Clozapin nese varování v černé skříňce pro lékem indukovanou agranulocytózu. Bez monitorování se agranulocytóza vyskytuje přibližně u 1% pacientů, kteří užívají klozapin během několika prvních měsíců léčby; riziko jejího vzniku je nejvyšší asi po třech měsících léčby a poté se podstatně snižuje, na méně než 0,01% po jednom roce. Pacienti, u kterých se agranulocytóza vyskytla při předchozí léčbě klozapinem, by ji neměli znovu dostávat. Clozapin také nese varování v černé skříňce pro záchvaty, myokarditidu a „další nežádoucí kardiovaskulární a respirační účinky“. Snížení prahu záchvatů může souviset s dávkou a pomalá počáteční titrace dávky může snížit riziko vyvolání záchvatů. Pomalá titrace dávky může také snížit riziko ortostatické hypotenze a dalších nežádoucích kardiovaskulárních nežádoucích účinků.
Nověji identifikovaným a někdy fatálním nežádoucím účinkem je myokarditida, která se obvykle rozvíjí během prvního měsíce od zahájení a projevuje se známkami srdečního selhání a srdečních arytmií. Kardiomyopatie je další potenciálně fatální srdeční onemocnění, které může vzniknout méně akutně.
Psychotické příznaky se mohou zhoršit pod vlivem a po přerušení léčby, zejména po dlouhodobém užívání.
FDA požaduje, aby výrobci všech atypických antipsychotik zahrnuli upozornění na riziko hyperglykémie a diabetu u těchto léků. Existují případy hyperglykémie a diabetu vyvolané klozapinem; navíc existují případy diabetické ketoacidózy vyvolané klozapinem. Existují údaje, které ukazují, že klozapin může snížit citlivost na inzulín. Clozapin by měl být používán s opatrností u pacientů, u kterých je diagnostikován diabetes, nebo u pacientů s rizikem rozvoje diabetu. Všichni pacienti užívající klozapin by měli mít monitorovanou hladinu glukózy v krvi nalačno.
Kromě hyperglykémie dochází u pacientů léčených klozapinem často k významnému nárůstu tělesné hmotnosti. Bylo prokázáno, že narušený metabolismus glukózy a obezita jsou složkami metabolického syndromu a mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních onemocnění. Údaje naznačují, že klozapin může mít vyšší pravděpodobnost nežádoucích metabolických účinků než některá jiná atypická antipsychotika.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Výzkum ukázal, že klozapin může způsobovat nedostatek selenu.
V roce 2007 byl zaveden farmakogenetický test k měření pravděpodobnosti rozvoje agranulocytózy. Test má dvě odstupňování – vyšší a nižší riziko, s relativním rizikem agranulocytózy 2,5 a 0,5 v porovnání s obecnou úrovní. Společnost uvádí, že test je založen na dvou SNP genu HLA-DQB1.
Je nerozpustný ve vodě, rozpustný v acetonu, velmi dobře rozpustný v chloroformu.
Jeho rozpustnost ve vodě je 11,8 mg/l (25 C)
Výrobce Novartis uvádí rozpustnost <0,01% ve vodě
Klzapin je klasifikován jako atypické antipsychotikum, protože se svým profilem váže na serotonergní i dopaminové receptory; jeho účinky na různé dopaminem zprostředkované chování se také liší od účinků typických antipsychotik. Zejména klozapin působí v menší míře na vazbu dopaminu na receptorech D1, D2, D3 a D5 a má vysokou afinitu k receptoru D4, ale nevyvolává katalepsii ani neinhibuje apomorfinem indukované stereotypy u zvířecích modelů, jak je patrné u „konvenčních“ neuroleptik. Tyto důkazy naznačují, že klozapin je přednostně aktivnější na limbických než na striatálních dopaminových receptorech a může vysvětlovat relativní svobodu klozapinu od extrapyramidových vedlejších účinků společně se silnou anticholinergní aktivitou.
Klozapin je také částečnými agonisty receptoru 5-HT1A, údajně zlepšuje depresi, úzkost a negativní/kognitivní symptomy.
Klozapin je také silným antagonistou různých podtypů adrenergních, cholinergních a histaminergních receptorů, přičemž poslední dva jsou převážně zodpovědné za jeho profil nežádoucích účinků.
Má přibližně stejnou účinnost jako chlorpromazin.
Absorpce klozapinu je téměř úplná, ale perorální biologická dostupnost je pouze 60 až 70% v důsledku metabolismu prvního průchodu. Doba do dosažení maximální koncentrace po perorálním podání je asi 2,5 hodiny a nezdá se, že by jídlo mělo vliv na biologickou dostupnost klozapinu.
Eliminační poločas klozapinu je asi 14 hodin v ustáleném stavu (mění se s denní dávkou).
Klozapin je extenzivně metabolizován v játrech prostřednictvím systému cytochromu P450 na polární metabolity vhodné k eliminaci močí a stolicí. Hlavní metabolit, norklozapin (desmethyl-klozapin), je farmakologicky aktivní. Za metabolismus klozapinu je primárně zodpovědný izoenzym 1A2 cytochromu P450, ale zdá se, že roli hrají i 2C, 2D6, 2E1 a 3A3/4. Látky, které indukují (např. cigaretový kouř) nebo inhibují (např. teofylin, ciprofloxacin, fluvoxamin) CYP1A2, mohou metabolismus klozapinu zvyšovat, respektive snižovat.
V USA je u pacientů, kteří užívají klozapin, požadováno vyšetření krevního obrazu každý týden, a to po dobu prvních šesti měsíců léčby. Poté je požadováno vyšetření krevního obrazu každý druhý týden po dobu druhých šesti měsíců po léčbě. Po uplynutí dvanácti měsíců je nutné vyšetření krevního obrazu provádět každé čtyři týdny.
Pokud počet bílých krvinek výrazně klesne, je třeba se poradit s hematologem. Pokud užíváte klozapin a bolí vás v krku nebo máte horečku, informujte svého lékaře.
Plazmatické hladiny klozapinu a norklozapinu mohou být také monitorovány, i když vykazují významný stupeň variability a jsou vyšší u žen a zvyšují se s věkem.
V poslední době je také doporučován pravidelný šestiměsíční echokardiogram k odhalení myokarditidy.
Výrobci značky i generického klozapinu jsou podle FDA povinni sledovat počet bílých krvinek u pacientů užívajících klozapin a lékárny jsou povinny získat kopii CBC před vydáním léku pacientovi. Účelem monitorovacího systému je zabránit opakovanému podávání klozapinu u pacientů s anamnézou agranulocytózy vyvolané klozapinem a zjišťovat leukopenické příhody u pacientů užívajících klozapin. V jiných zemích (např. v Evropě) byla omezení zmírněna.
Vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků se léčba klozapinem zahajuje velmi nízkou dávkou (25 mg denně) a pomalu se zvyšuje, až se dosáhne terapeutické dávky (300-600 mg denně). U těžce nemocných a/nebo mladších pacientů může být zapotřebí až 900 mg. U starších pacientů mohou postačovat mnohem nižší dávky (25 až 100 mg). Jakmile je pacient stabilizován a byla stanovena udržovací dávka, větší nebo celá denní dávka může být podána před spaním. Tím se zmírní sedace během dne a ortostatické problémy; většina lidí stejně těží ze sedace, aby se dostali do spánku. Dodržování léků užívaných častěji než jednou denně navíc dramaticky klesá.