Kyselina gama-aminomáselná (obvykle zkráceně GABA) je inhibiční neurotransmiter, který se vyskytuje v nervové soustavě velmi odlišných druhů. Je hlavním inhibičním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému a také v sítnici. GABA je aminokyselina, ale nenachází se v bílkovinách. Ačkoli se určité množství GABA nachází v buňkách ostrůvků slinivky břišní a v ledvinách, v jiných tkáních savců než v tkáních nervové soustavy se významné množství GABA nenachází.
U obratlovců působí GABA na inhibiční synapse v mozku. GABA působí vazbou na specifické transmembránové receptory v plazmatické membráně pre- i postsynaptických neuronů. Tato vazba způsobuje otevření iontových kanálů, které umožňují tok buď záporně nabitých chloridových iontů do buňky, nebo kladně nabitých draslíkových iontů z buňky. Výsledkem tohoto působení je negativní změna transmembránového potenciálu, která obvykle způsobuje hyperpolarizaci. Jsou známy tři obecné třídy GABA receptorů: GABAA a GABAC ionotropní receptory, které jsou samy o sobě iontovými kanály, a GABAB metabotropní receptory, což jsou receptory spřažené s G proteiny, které otevírají iontové kanály prostřednictvím prostředníků (G proteinů).
Neurony, které produkují GABA jako svůj výstup, se nazývají GABAergní neurony a u dospělých obratlovců působí převážně inhibičně na receptory. Typickým příkladem inhibičních GABAergních buněk CNS jsou středně ostnaté buňky. GABA vykazuje u hmyzu excitační účinky, zprostředkovává aktivaci svalů na synapsích mezi nervy a svalovými buňkami a také stimulaci některých žláz. V hipokampu a neokortexu mozku savců má GABA v rané fázi vývoje především excitační účinky a je ve skutečnosti hlavním excitačním neurotransmiterem v mnoha oblastech mozku před dozráním glutamátových synapsí – viz vyvíjející se kůra. Zda je GABA excitační nebo inhibiční, závisí na směru (do buňky nebo z buňky) a velikosti iontových proudů řízených receptorem GABAA. Pokud čistý kladný iontový proud směřuje do buňky, je GABA excitační, pokud čistý kladný proud směřuje z buňky ven, je GABA inhibiční. Za změny funkční role GABA mezi neonatálním a dospělým stadiem je zodpovědný vývojový přepínač v molekulárním mechanismu řídícím polaritu tohoto proudu.
U spastické mozkové obrny u lidí se GABA nemůže správně vstřebávat poškozenými nervovými kořeny vedoucími k určitým svalům, což vede k hypertonii těchto svalů.
Struktura a konformace
GABA se většinou vyskytuje jako zwitterion, tj. s deprotonovanou karboxylovou skupinou a protonovanou aminoskupinou. Její konformace závisí na prostředí. V plynné fázi je silně upřednostňována vysoce složená konformace v důsledku elektrostatické přitažlivosti mezi oběma funkčními skupinami. Podle výpočtů kvantové chemie je stabilizace přibližně 50 kcal/mol. V pevném stavu se vyskytuje více roztažená konformace s trans konformací na amino konci a gauche konformací na karboxylovém konci. To je způsobeno interakcemi při balení se sousedními molekulami. V roztoku se v důsledku solvatačních účinků vyskytuje pět různých konformací, některé složené a některé prodloužené. Konformační flexibilita GABA je důležitá pro její biologickou funkci, protože bylo zjištěno, že se váže na různé receptory v různých konformacích. Mnoho analogů GABA s farmaceutickým využitím má rigidnější strukturu, aby bylo možné vazbu lépe kontrolovat.
Kyselina gama-aminomáselná byla poprvé syntetizována v roce 1883 a nejprve byla známa pouze jako produkt metabolismu rostlin a mikrobů. V roce 1950 však bylo zjištěno, že GABA je nedílnou součástí centrálního nervového systému savců.
Organismy syntetizují GABA z glutamátu pomocí enzymu dekarboxylázy kyseliny L-glutamové a pyridoxalfosfátu jako kofaktoru. Je třeba poznamenat, že tento proces přeměňuje hlavní excitační neurotransmiter (glutamát) na hlavní inhibiční (GABA).
GABA je neurotransmiter, na který se specificky zaměřují anxiolytika, jako je například valium. Valium má na receptorech GABAA vazebné místo odlišné od endogenního neurotransmiteru GABA. V důsledku toho Valium uměle inhibuje akční potenciál v těchto přenašečích.
Léky, které působí jako agonisté GABA receptorů (známé jako GABA analoga nebo GABAergní léky) nebo zvyšují dostupné množství GABA, mají obvykle relaxační, protiúzkostné a antikonvulzivní účinky. O mnoha níže uvedených látkách je známo, že způsobují anterográdní amnézii a retrográdní amnézii.
GABA údajně zvyšuje množství lidského růstového hormonu. Výsledky těchto studií byly zřídkakdy zopakovány a v poslední době jsou zpochybňovány, protože není známo, zda GABA může procházet hematoencefalickou bariérou.
Léky, které ovlivňují receptory GABA:
Léky, které ovlivňují GABA jiným způsobem:
Zatímco kyselina gama-aminomáselná (GABA) jako inhibiční neurotransmiter slouží ke zklidnění neuronů v mozkové kůře a hipokampu. Glutamát je excitační neurotransmiter inhibovaný GABA na synapsi. Astrocyty regulují náladu uvolňováním a vstřebáváním glutamátu a pomocí receptorů GABA.
Poznámka: Úplný seznam pozitivních alosterických modulátorů receptorů GABAA naleznete v navigačním poli PAMs receptorů GABAA.