Neuroepitheliální buňky jsou „kmenové buňky“ nervového systému, které se získávají ze skutečných kmenových buněk v několika různých stádiích nervového vývoje. Tyto nervové kmenové buňky se pak dále diferencují do více typů buněk, jako jsou neurony, astrocyty a další gliové buňky. Objevují se během embryonálního vývoje nervové trubice i při neurogenezi dospělých ve specifických oblastech centrálního nervového systému. Jsou také spojovány s několika neurodegenerativními onemocněními. Tyto buňky byly často nazývány neuroblasty ve snaze vymezit je jako prekurzory neuronů a gliových buněk.
Embryonální neurální vývoj
Vývoj neurální trubice
Během třetího týdne embryonálního růstu se mozek začíná vyvíjet v raném plodu v procesu zvaném indukce. Neuroepitelální buňky ektodermu se začnou rychle množit a skládají se při tvorbě nervové ploténky, která se napadá během čtvrtého týdne embryonálního růstu a tvoří nervovou trubici. Vznik nervové trubice polarizuje neuroepitelové buňky tak, že se apikální strana buňky orientuje směrem dovnitř, což se později stává komorovou zónou, a bazální strana je orientována směrem ven, což se dotýká pialního neboli vnějšího povrchu vyvíjejícího se mozku. Součástí této polarity jsou neuroepitelové buňky, které exprimují prominin-1 v apikální plazmatické membráně a také těsné spoje pro udržení buněčné polarity. Integrin α6 ukotví neuroepitelové buňky k bazální lamině. Nervová trubice začíná jako jedna vrstva pseudostratifikovaných epiteliálních buněk, ale rychlá proliferace neuroepiteliálních buněk vytváří další vrstvy a nakonec tři odlišné oblasti růstu. Protože tyto další vrstvy tvoří apikálně-bazální polaritu, musí být snížena její regulace. Další proliferace buněk v těchto oblastech dává vzniknout třem odlišným oblastem mozku: přednímu mozku, střednímu mozku a zadnímu mozku. Samotná neurální deska nakonec dává vzniknout míše.
proliferace neuroepiteliálních buněk
Neuroepitheliální buňky se symetricky dělí nebo diferencují na progenitorové buňky nebo radiální gliové buňky při asymetrickém dělení buněk. Ty se mohou dále diferencovat na neurony nebo gliové buňky.
Neuroepitelální buňky jsou třídou kmenových buněk a mají podobné charakteristiky, především schopnost sebeobnovy. Během tvorby neurální trubice procházejí neuroepiteliální buňky symetrickým proliferativním dělením, které dává vzniknout dvěma novým neuroepiteliálním buňkám. V pozdější fázi vývoje mozku se neuroepiteliální buňky začínají samy obnovovat a dávají vzniknout progenitorům z jiných než kmenových buněk, jako jsou radiální gliální buňky, které současně podstupují asymetrické dělení. Exprese Tis21, antiproliferativního genu, způsobí, že neuroepiteliální buňka přejde z proliferativního dělení na dělení neuronové. Mnoho neuroepiteliálních buněk se také dělí na radiální gliální buňky, podobné, ale více osudem omezené buňky. Jelikož je radiální gliální buňka více osudem omezená, bude v gliogenezi vytvářet buď postmitotické neurony, střední progenitorové buňky, nebo astrocyty. Během dělení neuroepiteliálních buněk umožňuje interkinetická nukleární migrace buňkám neomezené dělení při zachování hustého obalu. Během G1 se buněčné jádro stěhuje na bazální stranu buňky a zůstává tam pro S fázi a migruje na apikální stranu pro G2 fázi. Tato migrace vyžaduje pomoc mikrotubulů a aktinových vláken.
Přechod Radiální gliální buňky
Neuroepitheliální buňky dávají vzniknout radiálním gliovým buňkám již v raném stadiu embryonálního vývoje. Aby došlo k této změně, neuroepiteliální buňky začnou snižovat své epiteliální rysy. Během neurulace neuroepiteliální buňky přestávají exprimovat occludin, což je protein úzké spojky. Ztráta occludinu způsobuje ztrátu předchozího těsného spojkového uzávěru, který je nutný pro tvorbu nonepiteliálních buněk, jako jsou neurony. Další protein úzké spojky, PAR3, zůstává na apikální straně buňky, která se kolokalizuje s N-kadherinem a udržuje apikální tvář neuroepiteliální buňky neporušenou. Při absenci occludinu je stále ztracena určitá polarita a neuroepiteliální buňka dává vzniknout radiální gliové buňce.
Geneze neuroepiteliálních buněk v dospělé CNS
Odklonem od ependymální vrstvy SVZ se nervové buňky stále více diferencují
V dospělé CNS vznikají neuroepiteliální buňky v několika různých oblastech mozku: v subventrikulární zóně (SVZ), v čichové bulbě a v dentálním gyru hipokampu. Tyto buňky se neobjevují v žádné z periferních nervových soustav. Neuroepitelární buňky jsou často kategorizovány jako nervové kmenové buňky, a tak vytvářejí pouze několik druhů nervových buněk, čímž se stávají multipotentními – což je jednoznačný rozdíl od pluripotentních kmenových buněk, které se nacházejí v embryonálním vývoji. Neuroepitelální buňky procházejí mitózou, při které vzniká více neuroepiteliálních buněk, radiálních gliálních buněk nebo progenitorových buněk, přičemž poslední dvě se diferencují buď na neurony, nebo gliové buňky. Neuroplastické buňky procházejí dvěma různými formami mitózy: asymetrickým diferenciačním dělením a symetrickým prolifickým dělením. Výsledkem asymetrického dělení buněk jsou dvě různé odrůdy dceřiných buněk (tj. neuroepiteliální buňka se dělí na radiální gliovou buňku a další neuroepiteliální buňku), zatímco symetrická verze vytváří identické dceřiné buňky. Tento efekt je způsoben orientací mitotického vřeténka, které je umístěno buď v zadní nebo přední části mitotické buňky, spíše než ve středu, kde se nachází během symetrického dividionu. Proenitorové buňky a radiální gliové buňky reagují na extracelulární trofické faktory – jako je ciliární neurotrofický faktor (CNTF), cytokiny nebo neuregulin 1 (NGR1) – které mohou určit, zda se buňky diferencují buď na neurony nebo glie. Celkově je neurogeneze regulována jak mnoha různými regulačními drahami v CNS, tak několika dalšími faktory, od genů po vnější podněty, jako je individuální chování člověka. Velká propojená síť regulačních reakcí působí na doladění reakcí poskytovaných nově vzniklými neurony.
Neurogeneze v neurální opravě
Neurogeneze v mozku dospělých je často spojována s chorobami, které zhoršují CNS, jako je Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Zatímco neurogeneze dospělých je u pacientů s těmito chorobami v hipokampu zvýšeně regulována, zda jsou její účinky regenerativní nebo neprůkazné, se teprve uvidí. Jedinci s těmito chorobami také často projevují snížené čichové schopnosti a také sníženou kognitivní aktivitu v hipokampu, což jsou oblasti specifické pro neurogenezi. Geny spojené s těmito chorobami, jako je α-synuclein, presenilin 1, MAPT (microtubule associated protein tau) a huntingtin, jsou také často spojovány s plasticitou v mozku a její modifikací. Neuroplasticita je spojována s neurogenezí doplňkovým způsobem. Nové neurony vytvářené neuroepiteliálními buňkami, progenitory a radiálními gliálními buňkami nepřežijí, pokud nejsou schopny se integrovat do systému navázáním spojení s novými sousedy. To také vede k mnoha kontroverzním konceptům, jako je neurogenní terapie zahrnující transplantaci místních progenitorových buněk do poškozené oblasti.
Dysembryoplastický neuroepiteliální nádor (DNT)
Dysembryoplastický neuroepiteliální nádor
Dysembryoplastické neuroepiteliální nádory jsou vzácný nezhoubný nádor, který postihuje děti a dospívající do dvaceti let. Nádor se vyskytuje ve tkáni pokrývající mozek a míchu. Příznaky nádoru jsou závislé na jeho umístění, ale většina dětí zažívá záchvaty, které nelze kontrolovat léky. DNT se obvykle léčí pomocí invazivní operace a pacienti jsou obvykle schopni plně zotavit s malými až žádnými dlouhodobými účinky.
Neuroepitelální cysty, také známé jako koloidní cysty, se vyvíjejí u jedinců ve věku 20-50 let a jsou poměrně vzácné u jedinců mladších dvaceti let. Cysty jsou nezhoubné nádory, které se obvykle objevují v přední třetí komore. Cysty se vyskytují v epitelu, což jejich pacienty vystavuje riziku obstrukčního hydrocefalu, zvýšeného intrakraniálního tlaku a vzácně i intracystického krvácení. To vyplývá z toho, že cysty se zvětšují tím, že epitel vylučuje dodatečnou slizniční tekutinu. Cysty se obvykle vyskytují náhodně nebo pokud se u pacientů projeví symptomy projevující se příznaky hydrocefalu. Větší cysty jsou operovány, zatímco menší cysty, které nejsou obstrukční, mohou být ponechány o samotě.
Oligodendrogliální nádory se projevují v gliálních buňkách, které jsou zodpovědné za podporu a ochranu nervových buněk v mozku. Nádor se vyvíjí přes oligodendrocyty a obvykle se nachází v mozku kolem čelního nebo spánkového laloku. Nádory mohou buď růst pomalu a dobře diferencovaným způsobem oddalujícím nástup příznaků, nebo mohou rychle růst a tvořit anaplastický oligodendrogliom. Příznaky tohoto typu nádoru zahrnují bolesti hlavy a problémy se zrakem. Navíc blokáda komor může způsobit hromadění mozkomíšního moku vedoucího k otoku kolem nádoru. Umístění nádoru může také ovlivnit příznaky, protože nádory čelního laloku mohou způsobit postupné změny nálady nebo osobnosti, zatímco nádory spánkového laloku mají za následek problémy s koordinací a řečí.
Výzkumníci byli schopni vytvořit neurální chiméry spojením neuronů, které se vyvinuly z embryonálních kmenových buněk s gliálními buňkami, které byly také odvozeny z embryonálních kmenových buněk. Tyto neurální chiméry poskytují výzkumníkům ucelený způsob studia molekulárních mechanismů, které stojí za opravou a regenerací buněk prostřednictvím neuroepiteliálních prekurzorových buněk a doufejme, že osvětlí možnou opravu nervového systému v klinickém prostředí. Ve snaze identifikovat klíčové vlastnosti, které odlišují neuroepiteliální buňky od jejich progenitorových buněk, výzkumníci identifikovali střední vlákno, které bylo exprimováno 98% neuroepiteliálních buněk neurální trubice, ale žádná z jejich progenitorových buněk. Po tomto objevu vyšlo najevo, že všechny tři typy buněk v nervovém systému vznikly z homogenní populace kmenových buněk. Aby bylo možné provést klinickou neurální opravu, výzkumníci potřebovali dále charakterizovat regionální určení kmenových buněk během vývoje mozku tím, že určí, jaké faktory zavazují prekurzor k tomu, aby se staly tím či oním. Zatímco přesné faktory, které vedou k diferenciaci, nejsou známy, výzkumníci využili neurálních chimér u lidí a potkanů k prozkoumání vývoje lidských neuronů a gliálních buněk na zvířecím modelu. Tyto neurální chiméry umožnily výzkumníkům podívat se na neurologické choroby na zvířecím modelu, kde lze kontrolovat traumatické a reaktivní změny. Nakonec výzkumníci doufají, že budou schopni využít informace získané z těchto experimentů s neurální chimérou k opravě oblastí mozku postižených poruchami centrálního nervového systému. Problém s porodem však stále nebyl vyřešen, protože se ukázalo, že neurální chiméry cirkulují v komorách a začleňují se do všech částí CNS. Nalezením environmentálních podnětů k diferenciaci by mohla být neuroepiteliální prekurzorová transplantace použita při léčbě mnoha nemocí včetně roztroušené sklerózy, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby. Další zkoumání nervových chimérních buněk a chimérických mozků poskytne důkazy pro manipulaci se správnými geny a zvýšení účinnosti opravy nervové transplantace.
Výzkum deprese ukazuje, že jeden z hlavních příčinných faktorů deprese, stres, také ovlivňuje neurogenezi. Tato souvislost vedla výzkumy k postulaci, že deprese může být výsledkem změn v hladinách neurogeneze v mozku dospělých, konkrétně v zubním gyru. Studie ukazují, že stres ovlivňuje neurogenezi zvýšením hladin glukokortikoidů a snížením hladin neurotransmiterů, jako je serotonin. Tyto účinky byly dále ověřeny vyvoláním stresu u laboratorních zvířat, což mělo za následek sníženou hladinu neurogeneze. Navíc moderní terapie, které léčí depresi, také podporují neurogenezi. Probíhající výzkum se snaží tuto souvislost dále ověřit a definovat mechanismus, kterým k ní dochází. To by potenciálně mohlo vést k lepšímu pochopení vývoje deprese i budoucích metod léčby.
Neurální vývoj/Neurulace – Neurula – Neurální záhyby – Neurální drážka – Neurální trubice – Neurální znak – Neuromer (Rhombomera) – Notochord – Neurální deska
Vývoj očí – Optické váčky – Optická stopka – Optický pohárek – Sluchový váček – Sluchový důlek
Trichocyt · Keratinocyt
přední hypofýza (Gonadotrop, Kortikotrop, Thyrotrope, Somatotrop, Lactotroph)
Chromaffinová buňka · Parafolikulární buňka
Melanoblast → Melanocyt (Nevusova buňka)Merkelova buňka
Odontoblast · Cementoblast
glia: Schwannova buňka · Satelitní gliální buňka
Oligodendrocytární progenitor → Oligodendrocyt · Astrocyt · Ependymální buňka · Pinealocyt