Neuromuskulárně blokující léky

Globální pohled na neuromuskulární spojku:1. Axon2. Motorová koncová deska3. Svalová vlákna4. Myofibril

Detailní pohled na neuromuskulární spoj:1. Presynaptická svorka2. Sarcolemma3. Synaptická vezikula4. Nikotinic acetylcholinový receptor5. Mitochondrion

Neuromuskulárně blokující léky blokují neuromuskulární přenos v neuromuskulárním spojení, což způsobuje ochrnutí postižených kosterních svalů. Toho je dosaženo buď presynaptickým působením prostřednictvím inhibice syntézy nebo uvolňování acetylcholinu (ACh), nebo postsynaptickým působením na acetylcholinové receptory koncové destičky motorického nervu. Zatímco některé léky působí presynapticky (například botulotoxin a tetanus toxin), léky současného klinického významu působí postsynapticky.

Při klinickém použití se neuromuskulární blok používá jako doplněk k anestezii k vyvolání paralýzy, za prvé k paralýze hlasivek a umožnění intubace průdušnice a za druhé k optimalizaci chirurgického pole inhibicí spontánní ventilace a vyvoláním uvolnění kosterních svalů. Protože vhodná dávka neuromuskulárního blokátoru může paralyzovat svaly potřebné k dýchání (tj. bránici), měla by být k dispozici mechanická ventilace k udržení adekvátního dýchání.

Pacienti jsou si stále vědomi bolesti i poté, co došlo k úplnému převodnímu bloku; proto musí být podána i celková anestetika a/nebo analgetika, aby se zabránilo uvědomění si anestezie.

Kvartérní amoniové svalové relaxanty jsou kvartérní amoniové soli používané jako léky na uvolnění svalů, nejčastěji v anestezii. Je nutné zabránit spontánnímu pohybu svalů během chirurgických operací. Svalové relaxanty inhibují přenos neuronů do svalů tím, že blokují nikotinový acetylcholinový receptor. Co mají společné a je nezbytné pro jejich účinek, je strukturální přítomnost kvartérních amoniových skupin, obvykle dvou. Některé z nich se nacházejí v přírodě a jiné jsou syntetizované molekuly.

Kurare je surový výtažek z některých jihoamerických rostlin rodu Strychnos a Chondrodendron, původně přivezený do Evropy badateli jako Walter Raleigh V 19. století bylo známo, že má paralyzující účinek, částečně díky studiím vědců jako Claude Bernard. D-tubokurarin monokvartérní alkaloid byl izolován z Chondrodendron tomentosum v roce 1942 a bylo prokázáno, že je hlavní složkou kurare zodpovědnou za vznik paralyzujícího účinku. V té době bylo známo, že kurare a tedy d-tubokurarin působí na neuromuskulární spojnici. Izolace tubokurarinu a jeho uvádění na trh jako léku Intocostrin vedly k většímu výzkumu v oblasti neuromuskulárních blokátorů léků. Vědci přišli na to, že účinnost tubokurarinu souvisí s separační vzdáleností mezi dvěma kvartérními hlavicemi amonia.

Další výzkum vedl k vývoji syntetizovaných molekul s různými kurariformními účinky v závislosti na vzdálenosti mezi kvartérními amoniovými skupinami. Jedním ze syntetizovaných bis-kvartérů byl dekamethonium jako desetiuhlíkatá bis-kvartérní sloučenina. Po výzkumu s dekamethoniem vědci vyvinuli suxamethonium, což je dvojitá acetylcholinová molekula, která byla spojena na acetylovém konci. Objev a vývoj suxamethonia vedl v roce 1957 k Nobelově ceně za medicínu. Suxamethonium vykazovalo odlišný blokační účinek v tom, že jeho účinku bylo dosaženo rychleji a umocnilo odezvu ve svalu před blokádou. Také bylo známo, že tubokurarinové účinky jsou reverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy, zatímco blokády dekamethonia a suxamethonia nebyly reverzibilní.

Další sloučenina malouétin, která byla bis-kvartérní steroid byl izolován z rostliny Malouetia bequaertiana a vykázal kurariformní aktivitu. To vedlo k syntetickému léku pancuronium a bis-kvartérní steroid a následně další chemické látky, které měly lepší farmakologické vlastnosti jako léky.

Tyto výše diskutované molekuly a výzkum, který jim byl věnován, vedly k mnoha dalším sloučeninám s různými farmakologickými vlastnostmi a výzkumu ve vývoji léčiv, stejně jako pomohly k lepšímu pochopení fyziologie neuronů a receptorů.

Je také běžné je klasifikovat na základě jejich chemické struktury.

Succinylcholin byl syntetizován spojením dvou molekul acetylcholinu a má stejný počet těžkých atomů mezi hlavami methonia jako dekamethonium. Stejně jako acetylcholin, sukcinylcholin, dekamethonium a další polymethylenové řetězce, odpovídající délky a se dvěma methonium, mají hlavice malé trimethyloniové hlavice a pružné články. Všechny vykazují depolarizační blok.

Pankuronium, vekuronium, rokuronium, rapacuronium, dacuronium, malouètine, duador, dipyrandium, pipekuronium, chandonium (HS-310), HS-342 a další HS sloučeniny jsou aminosteroidní látky. Mají společné steroidní strukturní bázi, která poskytuje tuhé a objemné tělo. Většina látek v této kategorii by byla také klasifikována jako nedelarizující.

Do této kategorie by spadaly sloučeniny založené na tetrahydroisochinolinové části, jako je atracurium, mivacurium a doxacurium. Mají dlouhý a pružný řetězec mezi cibulovými hlavami, s výjimkou dvojné vazby mivacuria. Do této kategorie patří také D-tubocurarin a dimethyltubocurarin. Většina látek v této kategorii by byla klasifikována jako nedelarizující.

Gallamin je trojkvartérní ether se třemi ethoniovými hlavami připojenými k fenylovému kruhu etherovou vazbou. Pro jejich svalový relaxační účinek bylo použito mnoho dalších různých struktur, například alcuronium (alloferin), anatruxonium, diadonium, fazadinium (AH8165) a tropeinium.

V posledních letech se mnoho výzkumů věnovalo novým typům kvartérních amoniových myorelaxancií. Jedná se o asymetrické diesterové isochinoliniové sloučeniny a bis-benzyltropiniové sloučeniny, které jsou bistropiniovými solemi různých diacidů. Tyto třídy byly vyvinuty tak, aby vytvářely myorelaxancia, která působí rychleji a kratší dobu. Jak asymetrická struktura diesterových isochinoliniových sloučenin, tak acyloxylované benzylové skupiny na bisbenzyltropiniích je destabilizují a mohou vést ke spontánnímu rozpadu a tedy možná i kratšímu trvání účinku.

Tyto léky spadají do dvou skupin:

Nedepolarizující blokátory

Neuromuskulární nedepolarizující látka je forma neuromuskulárního blokátoru, který nedepolarizuje motorickou koncovou desku.

Do této třídy patří kvartérní amoniové svalové relaxanty.

Mapa mysli zobrazující souhrn neuromuskulární nedepolarizující látky

Níže jsou uvedeny některé z běžnějších látek, které působí jako kompetitivní antagonisté proti acetylcholinu v místě postsynaptických acetylcholinových receptorů.

Tubocurarin, který se vyskytuje v kurare jihoamerické rostliny Pareira, Chondrodendron tomentosum, je prototypem nedepolarizujícího neuromuskulárního blokátoru. Má pomalý nástup (>5 minut) a dlouhé trvání účinku (1-2 hodiny). Mezi vedlejší účinky patří hypotenze, která se částečně vysvětluje účinkem zvyšujícího se uvolňování histaminu, vazodilatancia, a také účinkem blokování autonomních ganglií. Vylučuje se močí.

Tento lék musí blokovat asi 70-80% ACh receptorů, aby neuromuskulární vedení selhalo, a tudíž aby došlo k účinné blokádě. V této fázi mohou být ještě detekovány potenciály koncových destiček (EPP), ale jsou příliš malé na to, aby dosáhly prahového potenciálu potřebného pro aktivaci kontrakce svalových vláken.

Depolarizující blokátory

Depolarizující neuromuskulární blokátor je forma neuromuskulárního blokátoru, který depolarizuje motorickou koncovou desku.

Příkladem je sukcinylcholin.

Mapa mysli zobrazující souhrn neuromuskulární depolarizační látky

Depolarizující blokátory fungují tak, že depolarizují plazmatickou membránu svalového vlákna, podobně jako acetylcholin. Tyto látky jsou však odolnější vůči degradaci acetylcholinesterázou, enzymem odpovědným za degradaci acetylcholinu, a mohou tak trvale depolarizovat svalová vlákna. Tím se liší od acetylcholinu, který je rychle degradován a pouze přechodně depolarizuje sval.

Depolarizační blok má dvě fáze. Během fáze I (depolarizační fáze) způsobují svalové fascikulace (svalové záškuby), zatímco depolarizují svalová vlákna. Nakonec po dostatečné depolarizaci nastupuje fáze II (desenzibilizační fáze) a sval již nereaguje na acetylcholin uvolňovaný motoneurony. V tomto bodě bylo dosaženo plného neuromuskulárního bloku.

Doporučujeme:  Modafinil

Prototypem depolarizujícího blokujícího léku je sukcinylcholin (suxamethonium). Je to jediný takový lék používaný klinicky. Má rychlý nástup (30 sekund), ale velmi krátké trvání účinku (5-10 minut) kvůli hydrolýze různými cholinesterázami (jako je butyrylcholinesteráza v krvi). Succinylcholin byl původně znám jako diacetylcholin, protože strukturně je složen ze dvou molekul acetylcholinu spojených s methylovou skupinou. Dekamethonium je někdy, ale zřídka, používáno v klinické praxi.

Hlavní rozdíl je ve zvratu těchto dvou typů neuromuskulárních blokátorů.

Úbytek tetanu je selhání svalů při udržování srostlé tetanie v dostatečně vysokých frekvencích elektrické stimulace.

Tato nesrovnalost je diagnosticky užitečná v případě intoxikace neznámým neuromuskulárním blokátorem.

Obr.1 Jednoduchá ilustrace, jak se dvě molekuly acetylcholinu vážou na svá vnímavá místa na nikotinovém receptoru

Kvarterní myorelaxancia se vážou na nikotinový acetylcholinový receptor a inhibují nebo narušují vazbu a účinek ACh na receptor. Každý ACh-receptor má dvě vnímavá místa a aktivace receptoru vyžaduje vazbu na obě z nich. Každé místo receptoru je umístěno na jedné ze dvou α-podjednotek receptoru. Každé vnímavé místo má dva subsity, aniontové místo, které se váže na kationtovou amoniovou hlavu a místo, které se váže na blokátor darováním vodíkové vazby.

Nedepolarizující látky
Pokles vazby acetylcholinu vede k poklesu jeho účinku a přenos neuronů do svalu je méně pravděpodobný. Obecně se má za to, že nedepolarizující látky blokují působením reverzibilních kompetitivních inhibitorů. To znamená, že se vážou na receptor jako antagonisté, a tak zůstává k dispozici méně receptorů, na které se acetylcholin může vázat.

Depolarizující látky
Depolarizující látky vytvářejí svůj blok tím, že se navážou na ACh receptor a aktivují jej, přičemž nejprve způsobí svalovou kontrakci, poté ochrnutí. Navážou se na receptor a způsobí depolarizaci otevřením kanálů stejně jako acetylcholin. To způsobuje opakované excitování, které trvá déle než normální acetylcholinová excitace a je nejspíše vysvětleno rezistencí depolarizujících látek na enzym acetylcholinesterázu. Neustálá depolarizace a spouštění receptorů udržuje koncovou destičku odolnou vůči aktivaci acetylcholinem. Proto normální přenos neuronu do svalu nemůže způsobit kontrakci svalu, protože koncová destička je depolarizována a tím sval paralyzován.

Vazba na nikotinový receptor
Kratší molekuly, jako je acetylcholin, potřebují k aktivaci receptoru dvě molekuly, jednu na každém vnímavém místě. Dekamethoniové kongenery, které preferují konformace přímek (jejich nejnižší energetický stav), obvykle pokrývají obě vnímavá místa jednou molekulou (vazba mezi místy). Delší kongenery se musí ohýbat, když se hodí na vnímavá místa.

Větší energie, kterou molekula potřebuje k ohýbání a uložení, má obvykle za následek nižší účinnost.

Strukturální a konformační akční vztah

Konformní studie neuromuskulárních blokátorů je relativně nová a rozvíjí se. Tradiční studie SAR nespecifikují faktory prostředí na molekulách. Konformní vyhledávání založené na počítači předpokládá, že molekuly jsou ve vakuu, což není případ in vivo. Modely rozpouštědel berou v úvahu vliv rozpouštědla na konformaci molekuly. Žádný systém solvatace však nemůže napodobit účinek komplexního složení tekutin v těle

Rozdělení svalových relaxantů na tuhé a netuhé je nanejvýš kvalitativní. Energie potřebná pro konformační změny může poskytnout přesnější a kvantitativnější obraz. Energie potřebná pro snížení vzdálenosti hlavy cibule v delších řetězcích svalových relaxantů může kvantifikovat jejich schopnost ohýbat se a přizpůsobovat se jejich vnímavým místům Pomocí počítačů je možné vypočítat nejnižší energetický stav konformní a tedy nejlidnatější a nejlépe reprezentující molekulu. Tento stav je označován jako globální minimum. Globální minimum pro některé jednoduché molekuly lze s jistotou objevit docela snadno. Například pro dekamethonium je přímka konformní jednoznačně nejnižší energetický stav. Některé molekuly mají naopak mnoho rotovatelných vazeb a jejich globální minimum lze pouze aproximovat.

Molekulární délka a tuhost

Obr.2 Jednoduchá ilustrace toho, jak se dekamethonium váže na nikotinový receptor. Cibulové hlavice se vážou na dvě samostatné podjednotky iontového kanálu

Neuromuskulární blokátory se musí vejít do prostoru blízkého 2 nanometrům, což se podobá molekulové délce dekamethonia. Některé molekuly dekamtehoniových kongenerů se mohou vázat pouze na jedno vnímavé místo. Flexibilní molekuly mají větší šanci, že se vejdou do vnímavých míst. Nejvíce zalidněná konformace však nemusí být tou nejvhodnější. Velmi flexibilní molekuly jsou ve skutečnosti slabými neuromuskulárními inhibitory s plochými křivkami závislosti dávky na odezvě. Na druhou stranu tuhé nebo tuhé molekuly mají tendenci dobře nebo vůbec nepadnout. Pokud sedí konformace s nejnižší energií, má sloučenina vysokou účinnost, protože je zde velká koncentrace molekul blízká konformaci s nejnižší energií. Molekuly mohou být tenké, ale přesto tuhé. Například dekamtehonium potřebuje relativně vysokou energii ke změně vzdálenosti N-N.

Obecně platí, že molekulární rigidita přispívá k potenci, zatímco velikost ovlivňuje, zda svalový relaxant vykazuje polarizační nebo depolarizační účinek. Kationty musí být schopny proudit přes transmembránovou trubici iontového kanálu k depolarizaci koncové desky. Malé molekuly mohou být tuhé a silné, ale nemohou obsadit nebo blokovat oblast mezi vnímavými místy. Velké molekuly se naopak mohou vázat na obě vnímavá místa a bránit depolarizačním kationtům nezávisle na tom, zda je iontový kanál dole otevřený nebo uzavřený. Mít lipofilní povrch směřující k synapsi tento účinek posiluje odpuzováním kationtů. Význam tohoto účinku se liší mezi různými svalovými relaxanty a klasifikace depolarizace z nedepolarizačních bloků je složitá záležitost. Hlavy cibule jsou obvykle drženy malé a řetězy spojující hlavy obvykle udržují vzdálenost N-N na 10 N nebo atomech O. S ohledem na vzdálenost se může struktura řetězce lišit (dvojitá vazba, cyklohexyl, benzyl, atd.)

Succinylcholin má mezi svými atomy N desetiatomovou vzdálenost, podobně jako dekamethonium. Přesto se uvádí, že k otevření jednoho nikotinového iontového kanálu jsou potřeba dvě molekuly, stejně jako u acetylcholinu. Konformační vysvětlení je, že každá acetylcholinová část sukcinylcholinu preferuje gaučský (bent, cis) stav. Přitažlivost mezi atomy N a O je větší než odpuzování cibulové hlavy. V tomto nejlidnatějším stavu je vzdálenost N-N kratší než optimální vzdálenost deseti atomů uhlíku a příliš krátká na obsazení obou vnímavých míst. Tato podobnost mezi sukcinyl- a acetyl-cholinem také vysvětluje jeho vedlejší účinky podobné acetylcholinu.
Porovnáme-li molekulové délky, pachycurares dimethyltubocurarin i d-tubocurarin jsou velmi tuhé a jejich celková délka se blíží 1,8 nm. Pankuronium a vekuronium měří 1,9 nm, kdežto pipekuronium 2,1 nm. Účinnost těchto sloučenin se řídí stejným pořadím jako jejich délka. Stejně tak leptocuraři preferují podobnou délku. Dekamethonium, které měří 2 nm, je ve své kategorii nejsilnější, kdežto C11 je mírně příliš dlouhá. Gallamin, přestože má nízkou objemovou hmotnost a tuhost, je ve své třídě nejsilnější a měří 1,9 nm. Na základě těchto informací lze dospět k závěru, že optimální délka neuromuskulárních blokátorů, ať už depolarizujících nebo ne, by měla být 2 až 2,1 nm.

Doporučujeme:  Motorová jednotka

CAR pro biskvartérní tetrahydroisochinoly s dlouhým řetězcem, jako jsou atracurium, cisatracurium, mivacurium a doxacurium, je těžké určit kvůli jejich objemným oniovým hlavám a velkému množství rotovatelných vazeb a skupin. Tyto látky musí sledovat stejnou vnímavou topologii jako ostatní, což znamená, že se nevejdou mezi vnímavá místa bez ohýbání. Mivacurium má například molekulovou délku 3,6 nm při natažení, daleko od 2 až 2,1 nm optima. Mivacurium, atracurium a doxacurium mají větší N-N vzdálenost a molekulovou délku než d-tubocurarin, i když jsou ohnuté. Aby byly vhodné, mají flexibilní spoje, které dávají jejich oniovým hlavám šanci se výhodně umístit. Tento ohnutý scénář N-N pravděpodobně neplatí pro laudexium a dekamethylen bisatropium, které preferují rovnou konformaci.

Dospělo se k závěru, že acetylcholin a příbuzné sloučeniny musí být v gauche (ohnuté) konfiguraci, když se vážou na nikotinový receptor.) Beersovy a Reichovy studie cholinergních receptorů v roce 1970 ukázaly vztah ovlivňující to, zda je sloučenina muskarinová nebo nikotinová. Ukázaly, že vzdálenost od středu kvartérního atomu N k van der Waalsovu prodloužení příslušného atomu O (nebo ekvivalentního akceptoru vazby H) je určujícím faktorem. Pokud je vzdálenost 0,44 nm, sloučenina vykazuje muskarinové vlastnosti – a pokud je vzdálenost 0,59 nm, nikotinové vlastnosti převládají.)

Pankuronium zůstává jedním z mála svalových relaxantů logicky a racionálně navržených na základě údajů o vztahu struktura-akce. Steroidní kostra byla vybrána kvůli její vhodné velikosti a tuhosti. Acetylcholinové složky byly zavedeny za účelem zvýšení afinity k receptorům. Ačkoli měla mnoho nežádoucích vedlejších účinků, pomalý nástup účinku a rychlost zotavení, byla velkým úspěchem a v té době nejsilnějším dostupným neuromuskulárním lékem. Pankuronium a některé další neuromuskulární blokátory blokují M2-receptory, a proto ovlivňují bloudivý nerv, což vede k hypotenzi a tachykardii. Tento muskarinový blokační účinek souvisí s acetylcholinovou složkou na A-prstenci na pancuroniu. Tím, že atom N na A-prstenci je terciální, ztrácí prstenec svou acetylcholinovou složku a výsledná sloučenina, vekuronium, má téměř 100krát menší afinitu k muskarinovým receptorům při zachování své nikotinové afinity a podobné trvání účinku. Vecuronium je tedy prosté kardiovaskulárních účinků. D-kruh vykazuje vynikající vlastnosti, které s velkou přesností potvrzují Beersovu a Reichovu vládu. V důsledku toho má vekuronium největší účinnost a specificitu ze všech monokvartérních sloučenin.

Dvě funkční skupiny významně přispívají k účinnosti aminosteroidního neuromuskulárního blokování, předpokládá se, že jim umožňují navázat receptor ve dvou bodech. Nejpravděpodobnější úspěch má bis-kvartérní dvoubodové uspořádání na A a D-kroužku (vazba mezi místy) nebo D-kroužku acetylcholinové části (vazba ve dvou bodech uvnitř místa). Třetí skupina může mít proměnlivé účinky. Kvartérní a acetylové skupiny na A a D-kroužku pipekuronia brání jeho navázání uvnitř místa (vazba na dva body na stejném místě). Místo toho se musí vázat jako bis-kvartérní (mezi místy). Tyto struktury jsou velmi odlišné od acetylcholinu a volného pipekuronia z nikotinových nebo muskarinových vedlejších účinků spojených s acetylcholinovou částí. Také chrání molekulu před hydrolýzou cholinesterázami, což vysvětluje její povahu vylučování ledvinami. Čtyři methylové skupiny na kvartérních atomech N ji činí méně lipofilní než většinu aminosteroidů. To také ovlivňuje metabolismus pipekuronia tím, že odolává vychytávání játry, metabolismu a vylučování žlučí. Délka molekuly (2,1 nm, téměř ideální) a její tuhost činí pipekuronium nejsilnějším a nejčistším jednoobjemovým bis-kvartérním. I když je vzdálenost N-N (1,6 nm) daleko od toho, co je považováno za ideální, jeho oniové hlavice jsou dobře exponované a kvartérní skupiny pomáhají spojit oniové hlavice do aniontových center receptorů bez problémů s chiralitou.

Přidání více než dvou cibulových hlav obecně potenci nezvyšuje. I když se zdá, že třetí cibulová hlavice v gallaminu pomáhá umístit obě vnější hlavice poblíž optimální molekulové délky, může nepříznivě zasahovat a gallamin se ukáže být slabým svalovým relaxantem, jako všechny multikvartérní sloučeniny.
Vezmeme-li v úvahu acetylcholin, kvaternizační skupinu větší než methyl a acylovou skupinu větší než acetyl, snížilo by to molekulovou potenci. Nabitý atom N a karbonylový atom O jsou vzdáleny od struktur, na které se vážou na receptivních místech, a tím snižují potenci. Karbonylový O ve vekuroniu je například vystrčen ven, aby odhadl dárce H-vazby recepčního místa. To také pomáhá vysvětlit, proč gallamin, rokuronium a rapakuronium mají relativně nízkou účinnost.
Obecně je pro potenci optimální metylová kvaternizace, ale proti tomuto pravidlu mají trimethylové deriváty gallaminu nižší účinnost než gallamin. Důvodem je, že gallamin má suboptimální vzdálenost N-N. Nahrazení ethylových skupin methylovými skupinami by molekulární délku také zkrátilo oproti optimální. Metoxylace tetrahydroisochinoliniových látek zřejmě zlepšuje jejich účinnost. Jak metoxylace zlepšuje účinnost, je stále nejasné.
Uvolňování histaminu je běžným atributem svalových relaxantů benzylisochinolinia. Tento problém obecně klesá se zvýšenou účinností a menšími dávkami. Potřeba větších dávek zvyšuje stupeň tohoto vedlejšího efektu. Konformní nebo strukturální vysvětlení pro uvolňování histaminu nejsou jasná.

Metabolismus a Hofmannova eliminace

Obr.3 Jednoduchá ilustrace toho, jak se vekuronium váže na nikotinový receptor. Jeho D-kroužek se váže na receptor ve dvou bodech a lipofilní strana molekuly odpuzuje kationty proudící iontovým kanálem

Deacetylace vekuronia na pozici 3 má za následek velmi aktivní metabolit. V případě rapakuronia je 3-deacylovaný metabolit ještě účinnější než rapakuronium. Dokud se nezmění acetylcholinová část D-kruhu, zachovávají si svůj svalový relaxační účinek. Mono-kvartérní aminosteroidy produkované deacylací na pozici 17 jsou naopak obecně slabými svalovými relaxancii. Při vývoji atrakuria byla hlavní myšlenkou využití Hofmannovy eliminace svalového relaxantu in vivo. Při práci s bisbenzyl-isochinoliniovými typy molekul, vložením správných vlastností do molekuly, jako je vhodná skupina s vysazením elektronů, by mělo dojít k Hofmannově eliminaci za podmínek in vivo. Atrakurium, výsledná molekula, se v těle spontánně rozkládá na neaktivní sloučeniny a je zvláště užitečné u pacientů se selháním ledvin nebo jater. Cis-atrakurium je velmi podobné atrakuriu, jen je účinnější a má slabší tendenci způsobovat uvolňování histaminu.

Struktura vztahů k době nástupu

Vliv struktury na nástup účinku není příliš známý kromě toho, že čas nástupu je zřejmě nepřímo závislý na účinnosti. Obecně platí, že monokvartérní aminosteroidy jsou rychlejší než bis-kvartérní sloučeniny, což znamená, že mají také nižší účinnost. Možným vysvětlením tohoto účinku je, že podání léku a vazba na receptor mají odlišný časový rozsah. Slabší svalová relaxancia se podávají ve větších dávkách, takže více molekul v centrálním kompartmentu musí difundovat do kompartmentu účinku, což je prostor v ústí receptoru, těla. Po dodání do kompartmentu účinku pak všechny molekuly působí rychle. Terapeuticky je tento vztah velmi nepohodlný, protože nízká účinnost, často znamenající nízkou specificitu, může snížit bezpečnostní rezervu, a tím zvýšit šance na nežádoucí účinky. Navíc, i když nízká účinnost obvykle urychluje nástup účinku, nezaručuje rychlý nástup. Například galamin je slabý a pomalý. Pokud je rychlý nástup nutný, pak je obvykle vhodnější sukcinylcholin nebo rokuronium.

Doporučujeme:  R. M. Hare

Svalová relaxancia mohou mít velmi rozdílné metabolické cesty a je důležité, aby se léčivo nehromadilo, pokud některé eliminační cesty nejsou aktivní, například při selhání ledvin.

Vzhledem k tomu, že tyto léky mohou způsobit ochrnutí bránice, měla by být po ruce mechanická ventilace, která zajistí dýchání.

Kromě toho mohou tyto léky vykazovat kardiovaskulární účinky, protože nejsou plně selektivní vůči nikotinovému receptoru, a tudíž mohou mít účinky na muskarinové receptory. Pokud jsou nikotonové receptory autonomních ganglií nebo adrenální meduly blokovány, mohou tyto léky vyvolat autonomní příznaky. Také neuromuskulární blokátory mohou usnadnit uvolňování histaminu, což způsobuje hypotenzi, zrudnutí a tachykardii.

Při depolarizaci svaloviny může suxamethonium vyvolat přechodné uvolnění velkého množství draslíku ze svalových vláken. To vystavuje pacienta riziku život ohrožujících komplikací, jako je hyperkalemie a srdeční arytmie.

Některé léky jako aminoglykosidová antibiotika a polymyxin a některé fluorochinolony mají také neuromuskulární blokační účinek jako svůj vedlejší účinek.

Metody pro odhad stupně neuromuskulární blokády zahrnují hodnocení svalové odezvy na podněty z povrchových elektrod, například v testu se čtyřmi elektrodami, kde jsou čtyři takové podněty podány v rychlém sledu. Bez neuromuskulární blokády jsou výsledné svalové kontrakce stejně silné, ale v případě neuromuskulární blokády se postupně snižují. Doporučuje se během používání neuromuskulárních blokátorů s kontinuální infuzí na jednotce intenzivní péče.

Účinek nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvrátit pomocí inhibitorů anticholinesterázy, neostigminu a edrofonia, jak se běžně používá. Z nich má edrofonium rychlejší nástup účinku než neostigmin, ale je nespolehlivý, pokud se používá k antagonizaci hluboké neuromuskulární blokády. Inhibitory anticholinesterázy zvyšují množství acetylcholinu v neuromuskulárním spojení, takže předpokladem jejich účinku je, že neuromuskulární blokáda není úplná, protože v případě, že je každý acetylcholinový receptor blokován, pak nezáleží na tom, kolik acetylcholinu je přítomno.

Sugammadex je novější lék na zvrácení neuromuskulárního bloku rokuroniem v celkové anestezii. Je to první selektivní pojivo relaxantů (SRBA).

Blokátor kalciových kanálů (CCB) • Blokátor kalciových kanálů (PCB) • Blokátor sodíkových kanálů (SCB) • Otevírač kalciových kanálů (PCO)

agonista adrenergních receptorů (α, β (1, 2) • antagonista adrenergních receptorů (α (1, 2), β) • inhibitor adrenergního zpětného vychytávání (ARI)

agonista dopaminového receptoru • antagonista dopaminového receptoru • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (DRI)

agonista histaminového receptoru • antagonista histaminového receptoru (H1, H2, H3)

agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninového receptoru (5-HT3) • inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SRI) • stimulátor zpětného vychytávání serotoninu (SRE)

agonista GABA receptoru • antagonista GABA receptoru • inhibitor zpětného vychytávání GABA (GRI)

agonista receptoru pro glutamát (AMPA) • antagonista receptoru pro glutamát (NMDA)

agonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový) • antagonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový (ganglionický, svalový))

agonista kanabinoidního receptoru • antagonista kanabinoidního receptoru

agonista opioidního receptoru • antagonista opioidního receptoru

Inhibitor zpětného vychytávání adenosinu (AdoRI) • Antagonista receptoru angiotenzinu II • Antagonista receptoru endotelinu • Antagonista receptoru NK1 • Antagonista receptoru vazopresinu

Kofaktor (viz Enzymové kofaktory) • Prekurzor (viz Aminokyseliny)

anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist

noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr

Agonisté: 77-LH-28-1 • AC-42 • AC-260,584 • Aceklidin • Acetylcholin • AF30 • AF150(S) • AF267B • AFDX-384 • Alvamelin • AQRA-741 • Arekolin • Bethanechol • Butyrylcholin • Carbachol • CDD-0034 • CDD-0078 • CDD-0097 • CDD-0098 • CDD-0102 • Cevimelin • cis-Dioxolan • Ethoxysebacylcholin • LY-593,039 • L-689,660 • LY-2,033,298 • McNA343 • Methacholin • Milamelin • Muscarin • NGX-267 • Ocvimelin • Oxotremorin • PD-151,832 • Pilokarpin • RS86 • Sabcomelin • SDZ 210-086 • Sebacylcholin • Suberylcholin • Talsaclidin • Tazomelin • Thiokarpin • Vedaclidin • VU-0029767 • VU-0090157 • VU-0152099 • VU-0152100 • VU-0238429 • WAY-132,983 • Xanomelin • YM-796Antagonisté: 3-Quinuklidin • Benzilát • 4-DAMP • Aclidinium Bromid • Anisodin • Anisodin • Atropin • Atropin • Methonitrát • Benaktropin • Benzatropin • Benzydamin • BIBN 99 • Biperiden • Bornaprin • CAR-226,086 • CAR-301,060 • CAR-302,196 • CAR-302,282 • CAR-302,368 • CAR-302,537 • CAR-302,668 • CS-27349 • Cyklobenzaprin • Cyklopentolát • Darifenacin • DAU-5884 • Dimethinden • Dexetimid • DIBD • Dicyklomin (Dicykloverin) • Ditran • EA-3167 • EA-3443 • EA-3580 • EA-3834 • Elemicin • Etanautin • Etybenzatropin (Ethylbenztropin) • Flavoxat • Himbacin • HL-031,120 • Ipratropium bromid • J-104,129 • Hyoscyamin • Mamba Toxin 3 • Mamba Toxin 7 • Mazaticol • Mebeverin • Methoktramin • Metixen • Myristicin • N-Ethyl-3-Piperidyl Benzilát • N-Methyl-3-Piperidyl Benzilát • Orfenadrin • Otenzepad • Oxybutynin • PBID • PD-102,807 • Penehyklidin • Feng-lutarimid • Fenyldyltoloxamin • Pirenzepin • Piroheptin • Procyklidin • Profenamin • RU-47,213 • SCH-57,790 • SCH-72,788 • SCH-217,443 • Skopolamin (Hyoscin) • Solifenacin • Telenzepin • Tiotropium bromid • Tolterodin • Trihexyfenidyl • Tripitamin • Tropatepin • Tropikamid • WIN-2299 • Xanomelin • Zamifenacin; Ostatní: Antihistaminika 1. generace (Bromfeniramin, chlorfenamin, cyproheptadin, dimenhydrinát, difenhydramin, doxylamin, mepyramin/pyrilamin, fenindamin, feniramin, tripelennamin, triprolidin, atd.) • Tricyklická Antidepresiva (Amitriptylin, doxepin, trimipramin, atd.) • Tetracyklická Antidepresiva (Amoxapin, maprotilin, atd.) • Typická Antipsychotika (Chlorpromazin, thioridazin, atd.) • Atypická Antipsychotika (Clozapin, olanzapin, quetiapin, atd.)

Agonisté: 5-HIAA • A-84,543 • A-366,833 • A-582,941 • A-867,744 • ABT-202 • ABT-418 • ABT-560 • ABT-894 • Acetylcholin • Altiniklin • Anabasin • Anatoxin-a • AR-R17779 • Butyrylcholin • Carbachol • Cotinin • Cytisin • Decamethonium • Desformylflustrabromin • Dianiclin • Dimethylfenylpiperazinium • Epiboxidin • Epiboxidin • Ethanol • Ethoxysebacylcholin • EVP-4473 • EVP-6124 • Galantamin • GTS-21 • Isproniclin • Lobelin • MEM-63,908 (RG-3487) • Nikotin • NS-1738 • PHA-543,613 • PHA-709,829 • PNU-120,596 • PNU-282,987 • Pozaniklin • Rivaniklin • Sazetidin A • Sebacylcholin • SIB-1508Y • SIB-1553A • SIB-1553A • SIB-180,711 • Suberylcholin • TC-1698 • TC-1734 • TC-1827 • TC-2216 • TC-5214 • TC-5619 • TC-6683 • Tebaniclin • Tropisetron • UB-165 • Vareniklin • WAY-317,538 • XY-4083Antagonisté: 18-Methoxycoronaridin • α-Bungarotoxin • Alcuronium • Amantadin • Anatruxonium • Atracurium • Bupropion (Amfebutamon) • Chandonium • Chlorisondamin • Cisaturium • Coclaurin • Koronaridin • Dakuronium • Dextromethorfan • Dextropropoxyfen • Dextrorfan • Diadonium • DHβE • Dimethyltuboklurarin (Metoklurin) • Dipyrandium • Dizocilpin (MK-801) • Doxacurium • Duador • Esketamin • Fazadinium • Gallamin • Hexafluronium • Hexamethonium (Benzohexonium) • Ibogain • Isofluran • Ketamin • Kyselina kynurenová• Laudexium (Laudolissin) • Levacetylmethadol • Malouetin • Mecamylamin • Methadon • Methorphan (Racemethorphan) • Methyllycaconitin • Mivacurium • Morphanol (Racemorphanol) • Nitrous Oxid • Pancuronium • Pempidin • Pentamin • Pentolinium • Phencyclidine • Pipecuronium • Radafaxin • Rapacuronium • Rocuronium • Surugatoxin • Suxamethonium (Succinylcholin) • Thioklosid • Toxiferin • Tropeinium • Tubocurarin • Vecuronium • Xenon

Hemicholinium-3 (hemicholin; HC3) • Triethylcholin

1-(-Benzoylethyl)pyridinium • 2-(α-Naftoyl)ethyltrimethylamonium • 3-Chloro-4-stillbazol • 4-(1-Naftylvinyl)pyridin • Acetylseco hemicholinium-3 • Acryloylcholin • AF64A • B115 • BETA • CM-54,903 • N,N-Dimethylaminoethylacrylát • N,N-Dimethylaminoethylchloroacetát

Cymserin * Mnoho z výše uvedených inhibitorů acetylcholinesterázy působí jako inhibitory butyrylcholinesterázy.

Cholin (Lecithin) • Citikolin • Cyprodenan • Dimethylethanolamin (DMAE, deanol) • Glycerofosfocholin • Meklofenoxát (Centrofenoxin) • Fosfatidylcholin • Fosfatidylethanolamin • Fosforylcholin • Pirisudanol

Kyselina octová • Acetylkarnitin • Acetyl-coA • Vitamin B5 (Pantethin, Pantethein, Panthenol)

Látky uvolňující acetylcholin: α-Latrotoxin • β-Bungarotoxin; Inhibitory uvolňující acetylcholin: Botulotoxin (Botox); Reaktivátory acetylcholinesterázy: Asoxim • Obidoxim • Pralidoxim