Podrobnosti o jednotlivých neurotoxinech viz:Seznam neurotoxinů
Neurotoxiny lze nalézt v řadě organismů, včetně některých kmenů sinic, které lze nalézt v květech řas nebo vyplavené na pobřeží v zeleném bahně
Neurotoxin je odvozen z řeckého νευρών (nevron / neuron), což znamená „nerv“ (odvozeno z neuro: „šňůra“) a latinského toxicum, což znamená „jed“ (odvozeno z řeckého τοξικόν φάρμακον toxikon pharmakon, což znamená „šípový jed“). Jedná se o rozsáhlou třídu exogenních chemických neurologických urážek, které mohou nepříznivě ovlivnit funkci jak ve vyvíjející se, tak ve zralé nervové tkáni. Tento termín lze také použít pro klasifikaci endogenních sloučenin, které se při abnormální koncentraci mohou ukázat jako neurologicky toxické. I když neurotoxiny jsou často neurologicky destruktivní, jejich schopnost specificky zacílit nervové složky je důležitá při studiu nervových systémů. Běžné příklady neurotoxinů zahrnují olovo, etanol, glutamát, oxid dusnatý (NO), botulotoxin, tetanový toxin a tetrodotoxin.
Aktivita neurotoxinu může být charakterizována schopností inhibovat kontrolu neuronu nad koncentracemi iontů napříč buněčnou membránou nebo komunikaci mezi neurony napříč synapsí. Lokální patologie expozice neurotoxinu často zahrnuje excitotoxicitu neuronu nebo apoptózu, ale může také zahrnovat poškození gliových buněk. Makroskopické projevy expozice neurotoxinu mohou zahrnovat rozsáhlé poškození centrálního nervového systému, jako je mentální retardace, trvalé poruchy paměti, epilepsie a demence. Navíc je běžné poškození periferního nervového systému zprostředkované neurotoxinem, jako je neuropatie nebo myopatie. Byla prokázána podpora pro řadu léčebných postupů zaměřených na zmírnění poranění zprostředkovaného neurotoxinem, jako je podání antioxidantu, antitoxinu a ethanolu.
Ilustrace typického multipolárního neuronu
Expozice neurotoxinům ve společnosti není nová, protože civilizace byly vystaveny neurologicky destruktivním sloučeninám po tisíce let. Jedním z pozoruhodných příkladů je možná významná expozice olovu během římské říše vyplývající z rozvoje rozsáhlých instalatérských sítí a zvyku vařit octové víno v olověných pánvích, aby se osladilo, což je proces vytvářející octan olovnatý, známý jako „cukr olova“[nutná citace]. Částečně byly neurotoxiny součástí lidské historie kvůli křehké a náchylné povaze nervového systému, což ho činí vysoce náchylným k narušení.
Nervová tkáň nacházející se v mozku, míše a periferii zahrnuje mimořádně složitý biologický systém, který do značné míry definuje mnoho jedinečných vlastností jedinců. Stejně jako u každého vysoce složitého systému však i malé poruchy jeho prostředí mohou vést k významným funkčním poruchám. Vlastnosti vedoucí k citlivosti nervové tkáně zahrnují vysoký povrch neuronů, vysoký obsah lipidů, který zadržuje lipofilní toxiny, vysoký průtok krve do mozku navozující zvýšenou efektivní expozici toxinům a přetrvávání neuronů po celý život jedince, což vede ke znásobení poškození. Výsledkem je, že nervový systém má řadu mechanismů navržených tak, aby ho chránily před vnitřními a vnějšími urážkami, včetně hematoencefalické bariéry.
Jedním z kritických příkladů ochrany je hematoencefalická bariéra (BBB), která zabraňuje toxinům a jiným nepříznivým sloučeninám v přístupu do mozku. Jelikož mozek vyžaduje vstup živin a jejich odstranění, je prokrven. Krev však může přenášet množství požitých toxinů, které by v případě, že se dostanou do nervové tkáně, způsobily významnou smrt neuronů. Ochranné buňky nazývané astrocyty tedy obklopují kapiláry v mozku a vstřebávají živiny z krve a následně je transportují do neuronů, čímž účinně izolují mozek od řady potenciálních chemických urážek.
Astrocyty obklopující kapiláry v mozku tvoří hematoencefalickou bariéru
Tato bariéra vytváří těsnou hydrofobní vrstvu kolem kapilár v mozku, která inhibuje transport velkých nebo hydrofilních sloučenin. Kromě BBB poskytuje choroid plexus vrstvu ochrany proti absorpci toxinů v mozku. Choreoid plexus jsou vaskularizované vrstvy tkáně nacházející se ve třetí, čtvrté a bočních komorách mozku, které jsou funkcí svých ependymálních buněk zodpovědné za syntézu mozkomíšního moku (CSF). Důležité je, že selektivním průchodem iontů a živin a zachycováním těžkých kovů, jako je olovo, udržují choroid plexus přísně regulované prostředí, které obsahuje mozek a míchu.
Tím, že jsou hydrofobní a malé, nebo inhibují funkci astrocytů, jsou některé sloučeniny včetně některých neurotoxinů schopny proniknout do mozku a způsobit značné poškození. V moderní době byla vědcům a lékařům předkládána výzva identifikovat a léčit neurotoxiny, což vedlo k rostoucímu zájmu o neurotoxikologický výzkum i klinické studie. Ačkoli klinická neurotoxikologie je do značné míry vzkvétající obor, byl proveden rozsáhlý zásah do identifikace mnoha neurotoxinů z prostředí, což vedlo ke klasifikaci 750 až 1000 známých potenciálně neurotoxických sloučenin. Vzhledem ke kritickému významu vyhledávání neurotoxinů v běžném prostředí byly vyvinuty zvláštní protokoly Agenturou pro ochranu životního prostředí (EPA) pro testování a určování neurotoxických účinků sloučenin (USEPA 1998). Kromě toho se rozšířilo používání systémů in-vitro, protože poskytují významná zlepšení oproti běžnějším systémům in-vivo z minulosti. Příklady zlepšení zahrnují traktovatelné, jednotné prostředí a eliminaci kontaminujících účinků systémového metabolismu. Systémy in-vitro však přinesly problémy, protože bylo obtížné správně replikovat složitosti nervového systému, jako jsou interakce mezi podpůrnými astrocyty a neurony při vytváření BBB. Aby se ještě více zkomplikoval proces určování neurotoxinů při testování in-vitro, může být obtížné rozlišit neurotoxicitu a cytotoxicitu, protože vystavení neuronů přímo sloučeninám nemusí být možné in-vivo, jak je tomu v případě in-vitro. Navíc reakce buněk na chemické látky nemusí přesně vyjadřovat rozdíl mezi neurotoxiny a cytotoxiny, protože symptomy jako oxidační stres nebo kosterní modifikace se mohou objevit v reakci na obojí.
Ve snaze řešit tuto komplikaci byly nedávno navrženy výrůstky neuritu (buď axonální nebo dendritické) v reakci na aplikované sloučeniny jako přesnější rozlišení mezi skutečnými neurotoxiny a cytotoxiny v testovacím prostředí in-vitro. Vzhledem k významným nepřesnostem spojeným s tímto procesem však tento proces získává širokou podporu jen pomalu. Kromě toho se při testování neurotoxinů začaly více používat biochemické mechanismy, takže sloučeniny mohou být testovány na dostatek k vyvolání interference mechanismu buněk, jako je inhibice acetylcholinesterázové kapacity organofosfátů (zahrnuje DDT a sarin). Ačkoli metody stanovení neurotoxicity stále vyžadují významný vývoj, identifikace škodlivých sloučenin a symptomů expozice toxinům prošla významným zlepšením.
Aplikace v neurovědě
I když jsou neurotoxiny odlišné chemickými vlastnostmi a funkcemi, mají společnou vlastnost, že působí nějakým mechanismem vedoucím buď k narušení, nebo zničení potřebných složek v nervovém systému. Neurotoxiny se však již svou konstrukcí ukázaly jako velmi užitečné v oblasti neurovědy. Protože nervový systém ve většině organismů je vysoce složitý a zároveň nezbytný pro přežití, stal se přirozeně terčem útoku jak predátorů, tak kořisti. Protože jedovaté organismy často využívají své neurotoxiny k potlačení predátora nebo kořisti velmi rychle, toxiny se vyvinuly tak, že se staly vysoce specifickými pro své cílové kanály tak, že toxin snadno neváže jiné cíle. Jako takové poskytují neurotoxiny účinný prostředek, kterým mohou být určité prvky nervového systému přesně a efektivně zacíleny. Raný příklad zacílení na bázi neurotoxinů používal radioaktivně značený tetrodotoxin k analýze sodíkových kanálů a získání přesných měření jejich koncentrace podél nervových membrán. Podobně díky izolaci určitých činností kanálů poskytly neurotoxiny schopnost zlepšit původní Hodgkinův-Huxleyův model neuronu, ve kterém se teoretizovalo, že jediné generické sodíkové a draselné kanály mohou být zodpovědné za většinu funkcí nervové tkáně. Z tohoto základního pochopení vedlo použití běžných sloučenin, jako jsou tetrodotoxin, tetraethylammonium a bungarotoxiny, k mnohem hlubšímu pochopení odlišných způsobů, kterými se mohou jednotlivé neurony chovat.
Vzhledem k tomu, že neurotoxiny jsou sloučeniny, které nepříznivě ovlivňují nervový systém, řada mechanismů, jejichž prostřednictvím fungují, probíhá prostřednictvím inhibice neuronových buněčných procesů. Tyto inhibované procesy mohou sahat od membránových depolarizačních mechanismů až po komunikaci mezi neurony. Tím, že neurony inhibují schopnost vykonávat své očekávané intracelulární funkce nebo předávat signál sousední buňce, mohou neurotoxiny vyvolat systémovou zástavu nervového systému jako v případě botulotoxinu, nebo dokonce smrt nervové tkáně. Doba potřebná pro nástup příznaků po expozici neurotoxinu se může mezi různými toxiny lišit, v řádu hodin pro botulotoxin a let pro olovo.
Ryba čtverzubec je známým výrobcem tetrodoxinu.
Tetrodotoxin (TTX) je jed produkovaný organismy patřícími do řádu Tetradontidae, který zahrnuje čtverzubce, mořské slunečnice a dikobrazce. V rámci čtverzubce, který je běžnou pochoutkou zejména v Japonsku, se TTX nachází v játrech, pohlavních žlázách, vaječnících, střevech a kůži. TTX může být při konzumaci smrtelný a v mnoha zemích se stal běžnou formou otravy. Mezi běžné příznaky konzumace TTX patří parestézie (často omezená na ústa a končetiny), svalová slabost, nevolnost a zvracení a často se projevují do 30 minut po požití. Primární mechanismus, kterým je TTX toxický, je prostřednictvím inhibice funkce sodíkového kanálu, která snižuje funkční kapacitu neuronové komunikace. Tato inhibice do značné míry ovlivňuje citlivou podskupinu sodíkových kanálů známých jako TTX-senzitivní (TTX-s), která je také shodou okolností do značné míry zodpovědná za sodíkový proud, který pohání depolarizační fázi neuronových akčních potenciálů.
Inhibovaná signalizační odpověď vyplývající z expozice neuronu tetrodotoxinu.
TTX-rezistentní (TTX-r) je další forma sodíkového kanálu, který má omezenou citlivost na TTX a nachází se převážně v axonech s malým průměrem, jako jsou ty, které se nacházejí v nocicepčních neuronech. Při požití významného množství TTX naváže sodíkové kanály na neuronech a sníží jejich membránovou propustnost pro sodík. To má za následek zvýšení efektivního prahu požadovaných excitačních signálů za účelem vyvolání akčního potenciálu v postsynaptickém neuronu. Důsledkem tohoto zvýšeného signalizačního prahu je snížená dráždivost postsynaptických neuronů a následná ztráta motorických a smyslových funkcí, která může mít za následek ochrnutí a smrt. I když asistovaná ventilace může zvýšit šanci na přežití po expozici TTX, v současné době neexistuje žádný antitoxin. Použití inhibitoru acetylcholinesterázy Neostigmine nebo antagonisty acetylcholinu Atropin však může zvýšit aktivitu sympatických nervů natolik, aby se zlepšila šance na přežití po expozici TTX.
Tetraethylammonium (TEA) je sloučenina, která byla, stejně jako řada neurotoxinů, poprvé identifikována svými škodlivými účinky na nervový systém a bylo prokázáno, že má schopnost inhibovat funkci motorických nervů a tím i kontrakci svaloviny podobným způsobem jako kurare. Navíc chronickým podáváním TEA by byla vyvolána svalová atrofie. Později bylo zjištěno, že TEA funguje in-vivo především díky své schopnosti inhibovat jak draslíkové kanály zodpovědné za opožděný usměrňovač pozorovaný v akčním potenciálu, tak některé populace kalcium-dependentních draslíkových kanálů. Právě tato schopnost inhibovat draslíkový tok v neuronech učinila z TEA jeden z nejdůležitějších nástrojů neurovědy. Byla vyslovena hypotéza, že schopnost TEA inhibovat draslíkové kanály je odvozena od jeho podobné struktury vyplňování prostoru jako u draslíkových iontů. Co dělá TEA velmi užitečnou pro neurovědce, je její specifická schopnost eliminovat aktivitu draslíkových kanálů, a tím umožnit studium příspěvků neuronové odpovědi jiných iontových kanálů, jako jsou napěťově řízené sodíkové kanály. Kromě mnoha použití v neurovědeckém výzkumu bylo prokázáno, že TEA funguje jako účinná léčba Parkinsonovy nemoci díky své schopnosti omezit progresi nemoci.
Chlorotoxin (Cltx) je aktivní sloučenina, která se nachází v jedu štíra, a je primárně toxický kvůli své schopnosti inhibovat vodivost chloridových kanálů. Požití letálních objemů Cltxu vede k paralýze prostřednictvím tohoto narušení iontových kanálů. Podobně jako u botulotoxinu bylo prokázáno, že Cltx má významnou terapeutickou hodnotu. Důkazy ukázaly, že Cltx může inhibovat schopnost gliomů infiltrovat zdravou nervovou tkáň v mozku, což významně snižuje potenciální invazivní poškození způsobené nádory.
Termín „curare“ je nejednoznačný, protože byl používán k popisu řady jedů, které byly v době pojmenování chápány jinak než dnešní chápání. V minulosti se touto charakteristikou rozuměly jedy používané jihoamerickými kmeny na šípy nebo šipky, ačkoliv dozrál k upřesnění specifické kategorizace jedů, které působí na neuromuskulární spojku, aby potlačily signalizaci a tím navodily uvolnění svalů. Kategorie neurotoxinů obsahuje řadu odlišných jedů, ačkoliv všechny byly původně očištěny od rostlin pocházejících z Jižní Ameriky. Účinek, s nímž je požitý jed curare obvykle spojován, je svalová paralýza a následná smrt. Curare funguje zejména k inhibici GABA indukovaných chloridových kanálů, což vede ke snížené schopnosti chloridů proudit. Jako takový je neurotoxin schopen významně snížit signalizaci neuromuskulárních spojů, což je účinek, který vedl k jeho použití anesteziology k vyvolání svalové relaxace.
Konotoxiny představují kategorii jedů produkovaných mořským šnekem kuželovitým a jsou schopny inhibovat aktivitu řady iontových kanálů, jako jsou vápníkové, sodíkové nebo draselné kanály. V mnoha případech toxiny uvolňované různými typy šneků kuželovitých zahrnují řadu různých typů konotoxinů, které mohou být specifické pro různé iontové kanály, čímž se vytváří jed schopný rozsáhlého přerušení nervových funkcí. Jedna z unikátních forem konotoxinů, ω-conotoxin (ω-CgTx), je vysoce specifická pro Ca kanály a prokázala užitečnost při jejich izolaci od systému. Protože tok vápníku je nezbytný pro správnou dráždivost buňky, jakákoli významná inhibice by mohla zabránit velkému množství funkčnosti. Je příznačné, že ω-CgTx je schopen dlouhodobé vazby a inhibice napěťově závislých vápníkových kanálů umístěných v membránách neuronů, ale ne v membránách svalových buněk.
Mechanismus botulotoxinové neurotoxicity
Botulotoxin (BTX) je skupina neurotoxinů skládající se ze sedmi odlišných sloučenin, označovaných jako BTX-A,B,C,D,E,F,G, které jsou produkovány bakterií Clostridium Botulinum a vedou ke svalové paralýze. Výrazným unikátem BTX je jeho poměrně běžné terapeutické použití při léčbě dystonie a poruch spasticity, stejně jako při navození svalové atrofie, přestože se jedná o nejjedovatější známou látku. BTX periferně působí tak, že inhibuje uvolňování acetylcholinu (ACh) na neuromuskulárním spojení prostřednictvím degradace proteinů SNARE potřebných pro fúzi ACh vezikuly s membránou. Jelikož je toxin vysoce biologicky aktivní, odhadovaná dávka 1μg/kg tělesné hmotnosti postačuje k vyvolání nedostatečného slapového objemu a následné smrti udušením. Vzhledem ke své vysoké toxicitě jsou BTX antitoxiny aktivní oblastí výzkumu. Bylo prokázáno, že kapsaicin (aktivní látka zodpovědná za teplo v chilli papričkách) může vázat TRPV1 receptor exprimovaný na cholinergních neuronech a inhibovat toxické účinky BTX.
Tetanový neurotoxin (TeNT) je sloučenina, která funkčně snižuje inhibiční transmise v nervovém systému, což vede ke svalové tetanii. TeNT je podobný BTX a je ve skutečnosti velmi podobný strukturou a původem; oba patří do stejné kategorie klostridiálních neurotoxinů. Stejně jako BTX, i TeNT inhibuje komunikaci mezi neurony prostřednictvím uvolňování vezikulárního neurotransmiteru (NT). Jedním z významných rozdílů mezi oběma sloučeninami je, že zatímco BTX inhibuje svalové kontrakce, TeNT je indukuje. I když oba toxiny inhibují uvolňování vezikul v neuronových synapsích, důvodem tohoto odlišného projevu je, že BTX funguje hlavně v periferním nervovém systému (PNS), zatímco TeNT je převážně aktivní v centrálním nervovém systému (CNS). Je to důsledek migrace TeNT přes motorické neurony do inhibičních neuronů míchy po vstupu prostřednictvím endocytózy. To má za následek ztrátu funkce inhibičních neuronů v CNS, což vede k systémovým svalovým kontrakcím. Podobně jako prognóza smrtelné dávky BTX vede TeNT k paralýze a následnému udušení.
Je známo, že neurotoxické chování hliníku nastává při vstupu do oběhového systému, kde může migrovat do mozku a inhibovat některé ze zásadních funkcí hematoencefalické bariéry (BBB). Ztráta funkce v BBB může způsobit značné poškození neuronů v CNS, protože bariéra chránící mozek před jinými toxiny nalezenými v krvi již nebude schopna takového účinku. I když je známo, že kov je neurotoxický, účinky jsou obvykle omezeny na pacienty neschopné odstranit přebytečné ionty z krve, například u pacientů trpících selháním ledvin. Pacienti trpící toxicitou hliníku mohou vykazovat příznaky, jako je porucha učení a snížená motorická koordinace. Navíc je známo, že systémové hladiny hliníku se zvyšují s věkem a bylo prokázáno, že korelují s Alzheimerovou chorobou, což naznačuje, že jde o neurotoxickou příčinnou sloučeninu nemoci.
Rtuť je schopna navodit poškození CNS tím, že migruje do mozku křížením s BBB. Rtuť se vyskytuje v řadě různých sloučenin, i když jedinou výrazně neurotoxickou formou je methylrtuť (MeHg). MeHg se obvykle získává konzumací mořských plodů, protože má tendenci se koncentrovat v organismech vysoko v potravním řetězci. Je známo, že rtuťový iont inhibuje transport aminokyselin (AA) a glutamátu (Glu), což může vést k excitotoxickým účinkům.
agonisté a antagonisté receptorů
Bungarotoxin je sloučenina se známou interakcí s nikotinovými acetylcholinovými receptory (nAChR), které tvoří skupinu iontových kanálů, jejichž aktivita je spouštěna vazbou neurotransmiterů. Bungarotoxin se vyrábí v řadě různých forem, i když jednou z běžně používaných forem je alfa forma s dlouhým řetězcem, α-bungarotoxin, který je izolován z kraitského hada. I když je α-bungarotoxin při požití extrémně toxický, prokázal v neurovědě značnou užitečnost, protože je zvláště zdatný v izolování nAChR díky své vysoké afinitě k receptorům. Protože existuje více forem bungarotoxinu, existují různé formy nAChR, na které se budou vázat, a α-bungarotoxin je specifický zejména pro α7-nAChR. Tato α7-nAChR funkce umožňuje příliv iontů vápníku do buněk, a tudíž při zablokování požitým bungarotoxinem bude mít škodlivé účinky, protože ACh signalizace bude inhibována. Stejně tak použití α-bungarotoxinu může být velmi užitečné v neurovědě, pokud je žádoucí blokovat tok vápníku za účelem izolace účinků jiných kanálů. Navíc mohou být různé formy bungarotoxinu užitečné pro studium inhibovaných nAChR a jejich výsledného toku vápníkových iontů v různých systémech těla. Například α-bungarotoxin je specifický pro nAChR nalezené ve svalovině a κ-bungarotoxin je specifický pro nAChR nalezené v neuronech.
Vyšetřování anatoxinu-a, také známého jako „Faktor velmi rychlé smrti“, začalo v roce 1961 po smrti krav, které pily z jezera obsahujícího květ řas v kanadském Saskatchewanu. Je to kyanotoxin produkovaný nejméně čtyřmi různými rody sinic a byl hlášen v Severní Americe, Evropě, Africe, Asii a na Novém Zélandu.
Toxické účinky anatoxinu-a postupují velmi rychle, protože působí přímo na nervové buňky (neurony). Progresivními příznaky expozice anatoxinu-a jsou ztráta koordinace, záškuby, křeče a rychlá smrt v důsledku respirační paralýzy. Nervové tkáně, které komunikují se svaly, obsahují receptor zvaný nikotinový acetylcholinový receptor. Stimulace těchto receptorů způsobuje svalovou kontrakci. Molekula anatoxinu-a je vytvarována tak, aby odpovídala tomuto receptoru, a tímto způsobem napodobuje přirozený neurotransmiter, který receptor běžně používá, acetylcholin. Jakmile anatoxin-a vyvolá kontrakci, neumožňuje neuronům vrátit se do klidového stavu, protože není degradován cholinesterázou, která za normálních okolností vykonává tuto funkci. V důsledku toho se svalové buňky trvale stahují, komunikace mezi mozkem a svaly je narušena a dech se zastaví.
Když byl toxin poprvé objeven, byl nazýván faktorem velmi rychlé smrti (Very Fast Death Factor, VFDF), protože když byl vpraven do tělní dutiny myší, vyvolal během několika minut třes, ochrnutí a smrt. V roce 1977 byla struktura VFDF určena jako sekundární, bicyklický aminový alkaloid a byl přejmenován na anatoxin-a.[80][81] Strukturálně je podobný kokainu.[82] O anatoxin-a je trvalý zájem kvůli nebezpečí, které představuje pro rekreační a pitné vody, a protože je obzvláště užitečnou molekulou pro zkoumání acetylcholinových receptorů v nervovém systému.[83] Smrtelnost toxinu znamená, že má vysoký vojenský potenciál jako toxinová zbraň.[84]
Arzen je neurotoxin, který se běžně vyskytuje koncentrovaný v oblastech vystavených zemědělským odtokům, těžbě a tavicím místům (Martinez-Finley 2011). Jedním z účinků požití arzenu během vývoje nervového systému je inhibice růstu neuritu[85], ke kterému může dojít jak v PNS, tak v CNS.[86] Tato inhibice růstu neuritu může často vést k defektům nervové migrace a významným morfologickým změnám neuronů během vývoje,[87]) často vedoucím k defektům nervové trubice u novorozenců.[88] Jako metabolit arzenu se arzen tvoří po požití arzenu a vykázal významnou toxicitu pro neurony přibližně do 24 hodin po expozici. Mechanismus této cytotoxicity funguje prostřednictvím arzenem indukovaného zvýšení hladin intracelulárních vápníkových iontů v neuronech, což může následně snížit mitochondriální transmembránový potenciál, který aktivuje kaspázy a spouští buněčnou smrt.[87] Další známou funkcí arzenu je jeho destruktivní povaha vůči cytoskeletu prostřednictvím inhibice transportu neurofilamentu. To je zvláště destruktivní, protože neurofilamenty se používají v základní buněčné struktuře a podpoře. Podávání lithia se však ukázalo jako slibné při obnově některých ztracených motilit neurofilamentu.[89] Podávání některých antioxidantů navíc podobně jako jiné neurotoxinové léčby vykázalo určitý příslib při snižování neurotoxicity požitého arzenu.[87]
Astrocyt, buňka významná pro udržení hematoencefalické bariéry
Toxicita amoniaku je často pozorována dvěma cestami podání, buď konzumací, nebo endogenními neduhy, jako je selhání jater.[90][91] Jeden významný případ, kdy je toxicita amoniaku běžná, je reakcí na cirhózu jater, která má za následek jaterní encefalopatii a může mít za následek cerebrální edém (Haussinger 2006). Tento cerebrální edém může být výsledkem remodelace nervových buněk. V důsledku zvýšených koncentrací bylo prokázáno, že aktivita amoniaku in-vivo vyvolává otok astrocytů v mozku zvýšenou tvorbou cGMP (Cyclic Guanosine Monophosphate) uvnitř buněk, což vede k cytoskeletálním modifikacím zprostředkovaným protein kinázou G (PKG). Výsledným účinkem této toxicity může být snížení energetického metabolismu a funkce mozku. Důležité je, že toxické účinky amoniaku na remodling astrocytů mohou být sníženy podáním L-karnitinu.[90] Zdá se, že tato remodelace astrocytů je zprostředkována přechodem mitochondriální propustnosti indukovaným amoniakem. Tento mitochondriální přechod je přímým důsledkem aktivity glutaminu, sloučeniny, která se tvoří z amoniaku in-vivo.[92] Podání antioxidantů nebo inhibitoru glutaminázy může tento mitochondriální přechod snížit a potenciálně také remodling astrocytů.[92]
Cytotoxicita zprostředkovaná vápníkem
Olovo je silný neurotoxin, jehož toxicita je uznávána již nejméně tisíce let.[93] Ačkoli se neurotoxické účinky olova vyskytují jak u dospělých, tak u malých dětí, vyvíjející se mozek je obzvláště náchylný k poškození vyvolanému olovem, což jsou účinky, které mohou zahrnovat apoptózu a excitotoxicitu.[93] Základním mechanismem, kterým je olovo schopno způsobit poškození, je jeho schopnost být přenášeno kalciovými ATPázovými pumpami přes BBB, což umožňuje přímý kontakt s křehkými buňkami v rámci centrálního nervového systému.[94] Neurotoxicita vyplývá ze schopnosti olova působit podobným způsobem jako ionty vápníku, protože koncentrované olovo povede k buněčnému vychytávání vápníku, což narušuje buněčnou homeostázu a vyvolává apoptózu. Právě toto nitrobuněčné zvýšení vápníku aktivuje proteinkinázu C (PKC), která se u dětí projevuje jako porucha učení v důsledku časné expozice olovu. Kromě vyvolání apoptózy olovo inhibuje interneuronovou signalizaci prostřednictvím narušení uvolňování neurotransmiterů zprostředkovaného vápníkem.[95]
Neurotoxiny s mnohočetnými účinky
Bylo prokázáno, že etanol jako neurotoxin způsobuje poškození nervového systému a ovlivňuje organismus různými způsoby, přičemž v malých dávkách je dokonce prokázáno, že etanol má příznivý vliv na zdraví.[96] Mezi známé účinky expozice etanolu patří přechodné i trvalé následky. Některé z trvalých účinků zahrnují dlouhodobě sníženou neurogenezi v hipokampu,[97][98] rozsáhlou atrofii mozku,[99] a navozený zánět v mozku.[100] Je třeba poznamenat, že chronické požívání etanolu navíc prokázalo, že vyvolává reorganizaci složek buněčné membrány, což vede k lipidové dvojvrstvě vyznačující se zvýšenou koncentrací cholesterolu a nasycených tuků v membráně. To je důležité, protože transport neurotransmiterů může být narušen vesikulární inhibicí transportu, což vede ke snížení funkce neuronové sítě. Jedním z významných příkladů snížené mezineuronové komunikace je schopnost etanolu inhibovat NMDA receptory v hipokampu, což vede ke snížení LTP (dlouhodobá potenciace) a získání paměti. Bylo prokázáno, že NMDA hraje důležitou roli v dlouhodobé potenciaci (LTP) a následně tvorbě paměti.[101] Při chronickém příjmu etanolu se však zvyšuje náchylnost těchto NMDA receptorů k indukci LTP u mezolimbických dopaminových neuronů způsobem závislým na inositolu 1,4,5-trifosfátu (IP3).[102] Tato reorganizace může vést k neuronální cytotoxicitě jak hyperaktivací postsynaptických neuronů, tak indukovanou závislostí na nepřetržité spotřebě etanolu. Dále bylo prokázáno, že etanol přímo snižuje intracelulární akumulaci vápníkových iontů prostřednictvím inhibované aktivity NMDA receptorů, a tím snižuje schopnost výskytu LTP.
Kromě neurotoxických účinků etanolu ve zralých organismech je chronické požívání schopné vyvolat závažné vývojové vady. V roce 1973 byl poprvé prokázán vztah mezi chronickým příjmem etanolu matkami a vadami jejich potomků.[103] Tato práce byla zodpovědná za vytvoření klasifikace fetálního alkoholového syndromu; onemocnění charakterizovaného běžnými morfogenezními aberacemi, jako jsou vady kraniofaciální formace, vývoj končetin a kardiovaskulární formace. Velikost neurotoxicity etanolu u plodů vedoucí k fetálnímu alkoholovému syndromu byla prokázána jako závislá na hladinách antioxidantů v mozku, jako je vitamin E.[104] Vzhledem k tomu, že mozek plodu je relativně křehký a náchylný k indukovaným stresům, lze pozorovat závažné škodlivé účinky expozice alkoholu v důležitých oblastech, jako je hipokampus a mozeček. Závažnost těchto účinků je přímo závislá na množství a frekvenci spotřeby ethanolu matkou a na stadiu vývoje plodu.[105] Je známo, že expozice ethanolu vede ke snížení hladin antioxidantů, mitochondriální dysfunkci (Chu 2007) a následné smrti neuronů, zdánlivě v důsledku zvýšené tvorby reaktivních oxidačních druhů (ROS). To je pravděpodobný mechanismus, protože v mozku plodu je snížená přítomnost antioxidačních enzymů, jako je kataláza a peroxidáza.[106] Na podporu tohoto mechanismu vede podávání vysokých hladin vitaminu E ve stravě ke snížení nebo odstranění neurotoxických účinků vyvolaných ethanolem u plodů.
n-hexan je neurotoxin. Je to také čistič, který je levnější než používání alkoholu k čištění elektronických výrobků.[citace nutná] Několik pracovníků v čínských továrnách na elektroniku bylo v posledních letech otráveno n-hexanem.[107][108][109][110]
Ačkoli je oxid dusnatý (NO) běžně používán nervovým systémem v komunikaci a signalizaci mezi neurony, může být aktivní v mechanismech vedoucích k ischemii v mozku (Iadecola 1998). Neurotoxicita NO je založena na jeho významu v excitotoxicitě glutamátu, protože NO vzniká v závislosti na vápníku v reakci na aktivaci NMDA zprostředkovanou glutamátem, ke které dochází při zvýšené rychlosti excitotoxicity glutamátu. Ačkoli NO usnadňuje zvýšený průtok krve do potenciálně ischemických oblastí mozku, je také schopen zvyšovat oxidační stres[112] vyvolávající poškození DNA a apoptózu.[113] Zvýšená přítomnost NO v ischemické oblasti CNS tak může vyvolat výrazně toxické účinky.
Glutamát, stejně jako oxid dusnatý, je endogenně produkovaná sloučenina používaná neurony k normálním výkonům, je přítomna v malých koncentracích v celé šedé hmotě CNS. Jedním z nejvýraznějších využití endogenního glutamátu je jeho funkčnost jako excitačního neurotransmiteru. Při koncentraci se však glutamát stává toxickým pro okolní neurony. Tato toxicita může být jak důsledkem přímé letality glutamátu na neurony, tak důsledkem indukovaného toku vápníku do neuronů, což vede k otokům a nekróze. Byla prokázána podpora těchto mechanismů, které hrají významnou roli u nemocí a komplikací, jako je Huntingtonova choroba, epilepsie a mrtvice.
Affektivní neurověda ·
Behaviorální neurologie ·
Behaviorální genetika ·
Behaviorální neurověda ·
Rozhraní mozek-počítač ·
Chronobiologie ·
Klinická neurofyziologie ·
Klinická neurověda ·
Kognitivní neurověda ·
Výpočetní neurověda ·
Connectomics ·
Vzdělávací neurověda ·
Vývoj nervových systémů ·
Imaging genetics ·
Integrační neurověda ·
Molekulární buněčné poznání ·
Neurální vývoj ·
Neurální inženýrství ·
Neurální síť (umělá i biologická) ·
Neuroanatomie ·
Neurobioengineering ·
Neurobiologie ·
Neurobiotika ·
Neurokardiologie ·
Neurochemie ·
Neurochip ·
Neurodegeneration ·
Neurodevelopmentální poruchy ·
Neurodiversita ·
Neuroekonomika ·
Neuroembryologie ·
Neuroendokrinologie ·
Neuroepidemiologie ·
Neuroethika ·
Neuroethologie ·
Neurogastroenterologie ·
Neurogenetika ·
Neuroimaging ·
Neuroimunologie ·
Neuroinformatika ·
Neurointenzivní péče ·
Neurolinguistika ·
Neurologie ·
Neurometrie ·
Neuromodulace ·
Neuromonitoring ·
Neurooncology ·
Neurooftalmologie ·
Neuropatologie ·
Neuropharmakologie ·
Neurofilosofie ·
Neurofyzika ·
Neurofyziologie ·
Neuroplasticita ·
Neuroprostetika ·
Neuropsychiatrie ·
Neuropsychologie ·
Neuroradiologie ·
Neuroregenerace ·
Neurorehabilitace ·
Neurorobotika ·
Neurochirurgie ·
Neurotechnologie ·
Neurotologie ·
Neurotoxin ·
Neurotransmitter ·
Neurovirologie ·
Psychiatrie ·
Smyslová neurověda ·
Sociální neurověda ·
Systémová neurověda
Clostridium: tetani (Tetanospasmin) · perfringeny (Alpha toxin, Enterotoxin) · difficile (A, B) · botulinum (Botox)
ostatní: Anthraxový toxin · Listeriolysin O
Streptolysin · Leukocidin (Panton-Valentinův leukocidin) · Staphylococcus (Staphylococcus aureus alfa/beta/delta, Exfoliatin, toxin syndromu toxického šoku, SEB)
Faktor pupeční šňůry · Diphtheria toxin
Shiga toxin · Verotoxin/shiga-like toxin (E. coli) · E. coli tepelně stabilní enterotoxin/enterotoxin · Cholera toxin · Pertussis toxin · Pseudomonas exotoxin · Extracelulární adenylátcykláza
typ I (superantigen) · typ II (toxin tvořící póry) · typ III (AB toxin/AB5)
Lipopolysacharid (Lipid A) · Bacillus thuringiensis delta endotoxinum
Clumping factor A · Fibronectin binding protein A
Aflatoxin · Amatoxin (alfa-amanitin, beta-amanitin, gama-amanitin, epsilon-amanitin) · Citrinin · Cytochalasin · Ergotamin · Fumonisin (Fumonisin B1, Fumonisin B2) · Gliotoxin · Kyselina ibatonová · Muscimol · Ochratoxin · Patulin · Phalloidin · Sterigmatocystin · Trichothecén · Vomitoxin · Zeranol · Zearalenon
členovec: štír: Charybdotoxin, Maurotoxin, Agitoxin, Margatoxin, Slotoxin, Scyllatoxin, Hefutoxin, Lq2, Birtoxin, Bestoxin, BmKAEP, Phaiodotoxin, Imperatoxin · pavouk: Latrotoxin (Alpha-latrotoxin) · PhTx3 · Stromatoxin · Vanillotoxin · Huwentoxinmollusca: Conotoxin · Eledoisin · Onchidal · Saxitoxin · Tetrodotoxin
ryby: Ciguatera · Tetrodotoxin
obojživelník: (+)-Allopumiliotoxin 267A · Batrachotoxin · Bufotoxiny (Arenobufagin, Bufotalin, Bufotenin · Cinobufagin, Marinobufagin) · Epibatidin · Histrionicotoxin · Pumiliotoxin 251D · Samandarin · Samandaridin · Tarichatoxin
plazí/hadí jed: Bungarotoxin (Alpha-Bungarotoxin, Beta-Bungarotoxin) · Kalciseptin · Taikatoxin · Kalcicludin · Kardiotoxin III
poznámka: některé toxiny produkují nižší druhy a procházejí mezidruhy