Neuropatická bolest je bolest způsobená poškozením nebo onemocněním, které postihuje somatosenzorický systém. Může být spojena s abnormálními pocity zvanými dysestezie a bolestí vyvolanou normálně nebolestivými podněty (alodynie). Neuropatická bolest může mít kontinuální a/nebo epizodickou (paroxyzmální) složku. Ty jsou přirovnávány k elektrickému šoku. Mezi běžné vlastnosti patří pálení nebo chlad, pocity „pins and needles“, necitlivost a svědění. Nociceptivní bolest je naproti tomu častěji popisována jako bolest.
Pacienti s neuropatickou bolestí (NPP) nejsou vzácní. Postihuje až 7-8 % evropské populace a u 5 % osob může být závažná.
Neuropatická bolest může být důsledkem poruch periferního nervového systému nebo centrálního nervového systému (mozku a míchy). Neuropatickou bolest tak lze rozdělit na periferní neuropatickou bolest, centrální neuropatickou bolest nebo smíšenou (periferní a centrální) neuropatickou bolest.
Centrální neuropatická bolest se vyskytuje u poranění míchy, roztroušené sklerózy a některých mozkových příhod. Kromě diabetu (viz diabetická neuropatie) a dalších metabolických stavů jsou častými příčinami bolestivých periferních neuropatií infekce herpes zoster, neuropatie související s HIV, nutriční nedostatky, toxiny, vzdálené projevy malignit, poruchy imunitního systému a fyzické trauma nervového kmene. Neuropatická bolest je častá u nádorových onemocnění jako přímý důsledek působení nádorového onemocnění na periferní nervy (např. útlak nádorem) nebo jako vedlejší účinek chemoterapie, radiačního poškození nebo chirurgického zákroku.
Po lézi periferního nervu může dojít k aberantní regeneraci. Neurony se stávají neobvykle citlivé a vyvíjejí spontánní patologickou aktivitu, abnormální excitabilitu a zvýšenou citlivost na chemické, tepelné a mechanické podněty. Tento jev se nazývá „periferní senzitizace“.
Z neuronů dorzálního rohu (míšního) vychází spinotalamický trakt (STT), který představuje hlavní vzestupnou nociceptivní dráhu. V důsledku pokračující spontánní aktivity vznikající na periferii se u neuronů STT vyvíjí zvýšená aktivita na pozadí, zvětšují se receptivní pole a zvyšují se odpovědi na aferentní podněty, včetně normálně neškodných taktilních podnětů. Tento jev se nazývá centrální senzibilizace. Centrální senzitizace je důležitým mechanismem přetrvávající neuropatické bolesti.
Po poškození periferních nervů se však mohou na centrální úrovni projevit jiné mechanismy. Ztráta aferentních signálů vyvolává funkční změny v neuronech dorzálního rohu. Pokles vstupu velkých vláken snižuje aktivitu interneuronů inhibujících nociceptivní neurony, tj. ztráta aferentní inhibice. Dalším faktorem může být hypoaktivita sestupných antinociceptivních systémů nebo ztráta sestupné inhibice. Při ztrátě neuronálního vstupu (deaferentaci) začnou neurony STT spontánně střílet, což je jev označovaný jako „deaferentační hypersenzitivita“.
Neuroglie („gliové buňky“) mohou hrát roli v centrální senzibilizaci. Poranění periferních nervů vyvolává uvolňování prozánětlivých cytokinů a glutamátu gliami, které následně ovlivňují neurony.
Mechanismy na buněčné a molekulární úrovni
Výše popsané jevy jsou závislé na změnách na buněčné a molekulární úrovni. Ve hře je změněná exprese iontových kanálů, změny neurotransmiterů a jejich receptorů a také změněná exprese genů v reakci na nervové vstupy.
Neuropatická bolest se léčí velmi obtížně, pouze u 40-60 % pacientů se dosáhne částečné úlevy.
Kromě výše citovaných prací Dworkina, O’Connora a Backonji et al. bylo v nedávné době učiněno několik pokusů o stanovení pokynů pro farmakologickou léčbu. Ty kombinovaly důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií s názory odborníků.
Určení nejlepší léčby pro jednotlivé pacienty je stále náročné. Pokusy o převedení vědeckých studií do osvědčených postupů jsou omezeny faktory, jako jsou rozdíly v referenčních populacích a nedostatek srovnávacích studií. Kromě toho je třeba podrobněji zkoumat kombinace více léků a potřeby zvláštních skupin obyvatelstva, jako jsou děti.
V medicíně je běžné označovat třídy léků podle jejich nejčastějšího nebo nejznámějšího použití, např. „antidepresiva“ a „antiepileptika“ (AED). Tyto léky mají alternativní použití k léčbě bolesti, protože lidský nervový systém využívá společné mechanismy pro různé funkce, např. iontové kanály pro generování impulzů a neurotransmitery pro signalizaci mezi buňkami.
Oblíbenou léčbou jsou některá antidepresiva, např. tricyklická a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), antikonvulziva, zejména pregabalin (Lyrica) a gabapentin (Neurontin), a lokální lidokain. Opioidní analgetika a tramadol jsou uznávány jako užitečné prostředky, ale nedoporučují se jako léčba první linie. Mnohé z farmakologických způsobů léčby chronické neuropatické bolesti snižují citlivost nociceptivních receptorů nebo desenzibilizují C vlákna tak, že vysílají méně signálů.
Některé léky mohou působit prostřednictvím sestupných drah modulujících bolest. Tyto sestupné dráhy modulující bolest vycházejí z mozkového kmene.
Fungování antidepresiv se u neuropatické bolesti liší od fungování pozorovaného u deprese. Aktivace sestupných noradrenalinergních a serotoninergních drah do míchy omezuje signály bolesti stoupající do mozku. Antidepresiva zmírňují neuropatickou bolest u osob bez deprese.
Stejně tak sloučeniny, které blokují pouze zpětné vychytávání noradrenalinu, nezlepšují neuropatickou bolest. Duální inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, jako jsou duloxetin, venlafaxin a milnacipran, a tricyklická antidepresiva, jako jsou amitriptylin, nortriptylin a desipramin, zlepšují neuropatickou bolest a jsou považovány za léky první volby u tohoto stavu. Amitriptylin se sice používá jako lék první volby, ale kvalita důkazů podporujících toto použití je nízká.
Bylo zjištěno, že bupropion je účinný při léčbě neuropatické bolesti.
Tricyklická antidepresiva mohou mít rovněž vliv na sodíkové kanály.
Pregabalin (Lyrica) a gabapentin (Neurontin) působí tak, že blokují specifické vápníkové kanály na neuronech a jsou preferovanými léky první volby u diabetické neuropatie. Antikonvulziva karbamazepin (Tegretol) a oxkarbazepin (Trileptal) jsou účinná zejména u neuralgie trojklanného nervu. Účinky těchto dvou léků jsou zprostředkovány hlavně přes sodíkové kanály.
Lamotrigin může mít zvláštní význam při léčbě dvou stavů, pro které existuje jen málo alternativ, a to bolesti po cévní mozkové příhodě a neuropatie související s HIV/AIDS u pacientů, kteří již dostávají antiretrovirovou léčbu.
Opioidy, známé také jako narkotika, jsou stále více považovány za důležitou možnost léčby chronické bolesti. Nejsou považovány za léky první volby u neuropatické bolesti, ale zůstávají trvale nejúčinnější skupinou léků pro tento stav. Vzhledem k riziku vzniku závislosti nebo zneužití musí být opioidy užívány pouze u vhodných osob a pod přísným lékařským dohledem.
Některé opioidy, zejména metadon a ketobemidon, mají kromě vlastností µ-opioidních agonistů také antagonismus NMDA. Metadon tak činí proto, že se jedná o racemickou směs; pouze l-izomer je silným µ-opioidním agonistou. D-izomer nemá opioidní agonistické účinky a působí jako NMDA antagonista; d-methadon je analgetický v experimentálních modelech chronické bolesti. Probíhají klinické studie, které testují účinnost d-methadonu u syndromů neuropatické bolesti.
Existuje jen málo důkazů o tom, že jeden silný opioid je účinnější než jiný. Odborný názor se přiklání k použití metadonu u neuropatické bolesti, částečně kvůli jeho antagonismu NMDA. Je rozumné založit volbu opioidu na dalších faktorech.
U některých forem neuropatie, zejména u postherpetické neuralgie, může lokální aplikace lokálních anestetik, jako je lidokain, nebo protizánětlivých látek, jako je gallium maltolát (na základě případové studie a preklinického výzkumu), přinést úlevu. V některých zemích je komerčně dostupná transdermální náplast obsahující lidokain.
Po opakovaných lokálních aplikacích kapsaicinu následuje delší období snížené citlivosti kůže, které se označuje jako desenzibilizace nebo inaktivace nociceptorů. Kapsaicin nejenže vyčerpává látku P, ale také vede k reverzibilní degeneraci epidermálních nervových vláken. Nicméně přínosy se zdají být u standardních (nízkoúčinných) přípravků skromné a lokální kapsaicin může sám o sobě vyvolat bolest.
Účinné látky marihuany se nazývají kanabinoidy. Užívání marihuany k léčbě bolesti bylo schváleno na některých místech po celém světě, včetně mnoha států ve Spojených státech [citace potřebná].
Nedávná studie ukázala, že kouřená marihuana je prospěšná při léčbě příznaků periferní neuropatie spojené s HIV.
Nabilon je umělý kanabinoid, který je výrazně účinnější než delta-9-tetrahydrokanabinol (THC). Nabilon přináší menší úlevu od chronické neuropatické bolesti a měl o něco více nežádoucích účinků než dihydrokodein.
Převažujícími nežádoucími účinky jsou deprese CNS a kardiovaskulární účinky, které jsou mírné a dobře snášené, ale psychoaktivní nežádoucí účinky omezují jejich použití. Komplikací může být úzké terapeutické okno; nižší dávky snižují bolest, ale vyšší dávky mají opačný účinek.
Sativex, fixní kombinace delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu, se prodává jako oromucosální sprej. Přípravek je schválen ve Švédsku i v Kanadě jako doplňková léčba pro symptomatickou úlevu od neuropatické bolesti při roztroušené skleróze a pro bolest související s rakovinou.
K posouzení pravděpodobnosti přibývání na váze, nežádoucích psychologických vlivů a dalších nežádoucích účinků jsou zapotřebí dlouhodobé studie.
Botulotoxin typu A (BTX-A) je nejznámější pod obchodním názvem Botox. Lokální intradermální injekce BTX-A pomáhá při chronických fokálních bolestivých neuropatiích. Analgetické účinky nejsou závislé na změnách svalového tonu. Příznivé účinky přetrvávají nejméně 14 týdnů od podání.
Použitelnost BTX-A u jiných bolestivých stavů zůstává neprokázána.
Zdá se, že N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor hraje významnou roli v neuropatické bolesti a ve vývoji tolerance k opioidům. Dextrometorfan je ve vysokých dávkách antagonistou NMDA. Pokusy na zvířatech i lidech prokázaly, že antagonisté NMDA, jako je ketamin a dextrometorfan, mohou zmírnit neuropatickou bolest a zvrátit toleranci k opioidům. Bohužel je klinicky dostupných pouze několik antagonistů NMDA a jejich použití je omezeno velmi krátkým poločasem (dextrometorfan), slabou aktivitou (memantin) nebo nepřijatelnými vedlejšími účinky (ketamin).
Snížení sympatické nervové stimulace
U některých syndromů neuropatické bolesti dochází ke „křížení“ mezi sestupnými sympatickými nervy a vzestupnými senzorickými nervy. Zvýšení aktivity sympatického nervového systému má za následek zvýšení bolesti; to se označuje jako sympaticky zprostředkovaná bolest.
Někdy se provádějí léze sympatické větve autonomního nervového systému.
Existují metody léčby sympaticky udržované bolesti v periferních tkáních. To se provádí lokálně u pacienta se sympaticky udržovanou bolestí v periferním místě, kde bolest vzniká. Přičemž sympaticky udržovaná bolest může být diagnostikována lokální anestetickou blokádou příslušného sympatického ganglia nebo blokádou adrenergních receptorů prostřednictvím intravenózního podání fentolaminu a znovu vyvolána intradermální injekcí noradrenalinu.
Dva doplňky stravy vykazují klinické důkazy, které ukazují, že jsou účinnými léky na diabetickou neuropatii: kyselina alfa-lipoová a benfotiamin.
Přehled studií z roku 2007 ukázal, že injekční (parenterální) podávání kyseliny alfa-lipoové (ALA) zmírňuje různé příznaky periferní diabetické neuropatie. Zatímco některé studie o perorálně podávané ALA naznačovaly snížení jak pozitivních příznaků diabetické neuropatie (dysestezie včetně bodavé a pálivé bolesti), tak i neuropatických deficitů (parestezie), metanalýza ukázala „více rozporuplných údajů o tom, zda zlepšuje senzorické příznaky, nebo pouze neuropatické deficity“. Existují omezené důkazy, že ALA pomáhá i u některých dalších nediabetických neuropatií.
Benfotiamin je forma thiaminu rozpustná v lipidech, u které bylo provedeno několik placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených studií prokazujících účinnost při léčbě neuropatie a různých dalších diabetických komorbidit.
Neuromodulace je vědní obor, medicína a bioinženýrství, který zahrnuje implantabilní i neimplantabilní technologie (elektrické a chemické) pro léčebné účely.
Implantované přístroje jsou drahé a hrozí u nich riziko komplikací. Dostupné studie se zaměřují na stavy, které mají jinou prevalenci než pacienti s neuropatickou bolestí obecně. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné definovat rozsah stavů, u kterých by mohly být přínosem.
Míšní stimulátory a implantované míšní pumpy
Míšní stimulátory používají elektrody umístěné v blízkosti míchy, ale mimo ni. Celková míra komplikací je třetinová, nejčastěji v důsledku migrace nebo zlomení elektrody, ale pokrok v posledním desetiletí vedl k mnohem nižší míře komplikací. Nedostatečná úleva od bolesti občas vede k odstranění zařízení.
Infuzní pumpy dodávají léky přímo do tekutinou naplněného (subarachnoidálního) prostoru obklopujícího míchu. Infuzují se samotné opioidy nebo opioidy s přídavnými léky (buď lokální anestetikum, nebo klonidin), nebo nověji zikonotid. Při intratekální infuzi byly zaznamenány komplikace, jako je závažná infekce (meningitida), retence moči, hormonální poruchy a tvorba intratekálního granulomu.
Neexistují žádné randomizované studie infuzních pump. U vybraných pacientů je po šesti měsících dosaženo 50 % nebo větší úlevy od bolesti u 38 % až 56 % pacientů, ale s postupem času se tato úleva snižuje. Na tyto výsledky je třeba pohlížet skepticky, protože placebo efekt nelze vyhodnotit.
K léčbě bolesti se používá stimulace primární motorické kůry pomocí elektrod umístěných uvnitř lebky, ale mimo silnou meningeální membránu (dura). Úroveň stimulace je nižší než u motorické stimulace. Ve srovnání se spinální stimulací, která pro svůj přínos vyžaduje znatelné brnění (parestézii), je jediným hmatatelným účinkem úleva od bolesti.
Nejlepší dlouhodobé výsledky hluboké mozkové stimulace byly zaznamenány u cílů v periventrikulární/periaqueduktální šedé hmotě (79 %) nebo v periventrikulární/periaqueduktální šedé hmotě a talamu a/nebo vnitřní kapsidě (87 %). Existuje významná míra komplikací, která se s časem zvyšuje.