Prodrug

Prodrug je farmakologická látka (lék), která je podávána v neaktivní (nebo výrazně méně aktivní) formě. Po podání je prodrug in vivo metabolizován na aktivní metabolit. Důvodem použití prodrugu je obecně optimalizace absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování (ADME). Prodrugy jsou obvykle určeny ke zlepšení perorální biologické dostupnosti, limitujícím faktorem je obvykle špatná absorpce z gastrointestinálního traktu.

Použití strategie proléčiva navíc zvyšuje selektivitu léku pro jeho zamýšlený cíl. Příkladem toho může být mnoho chemoterapeutických terapií, při kterých je vždy prvořadé snížení nežádoucích účinků. Léky používané k cílení na hypoxické nádorové buňky, prostřednictvím redoxní aktivace, využívají velké množství reduktázy enzymu přítomného v hypoxické buňce k přeměně léku na jeho cytotoxickou formu, čímž jej v podstatě aktivují. Vzhledem k tomu, že proléčivo má před touto aktivací nízkou cytotoxicitu, je zde výrazně nižší pravděpodobnost, že „napadne“ zdravé, nenádorové buňky, což snižuje nežádoucí účinky spojené s těmito chemoterapeutiky.

V racionálním návrhu léku umožňuje znalost chemických vlastností, které pravděpodobně zlepší absorpci a hlavní metabolické cesty v těle, modifikovat strukturu nových chemických entit pro lepší biologickou dostupnost. Někdy je však použití proléčiva neúmyslné, zejména v případě náhodných objevů léku, a lék je identifikován jako proléčivo až po rozsáhlých studiích metabolismu léku.

Prodrugy lze rozdělit do dvou hlavních typů na základě jejich buněčných míst přeměny na konečnou aktivní lékovou formu, přičemž typ I je typ, který je přeměněn intracelulárně (např. protivirová nukleosidová analoga, statiny snižující hladinu lipidů,), a typ II je typ, který je přeměněn extracelulárně, zejména v trávicích tekutinách nebo v systémovém oběhu (např. etoposid fosfát, valganciklovir, fosamprenavir, proléčiva enzymů řízených protilátkami, geny nebo viry [ADEP/GDEP/VDEP] pro chemoterapii nebo imunoterapii). Oba typy lze dále rozdělit do podtypů, tj. typ IA, IB a typ IIA, IIB a IIC na základě toho, zda je intracelulární konvertující místo také místem terapeutického účinku, nebo ke konverzi dochází v gastrointestinálních (GI) tekutinách nebo v systémovém oběhu (viz Tabulka 1).

Doporučujeme:  Stabilizované snímky

Prodrugy typu IA zahrnují mnoho antimikrobiálních a chemoterapeutických látek (např. 5-flurouracil). Látky typu IB se spoléhají na metabolické enzymy, zejména v jaterních buňkách, které intracelulárně přeměňují prodrugy na aktivní léky. Prodrugy typu II se přeměňují mimobuněčně, buď v prostředí GI tekutin (typ IIA), v rámci systémového oběhu a/nebo jiných extracelulárních tekutinových kompartmentů (typ IIB), nebo v blízkosti terapeutických cílových tkání/buněk (typ IIC), přičemž se spoléhají na běžné enzymy, jako jsou esterázy a fosfatázy nebo cílové řízené enzymy. Důležité je, že prodrugy mohou patřit do více podtypů (tj. smíšený typ). Prodrug smíšeného typu je takový, který se přeměňuje na více místech, buď paralelně, nebo po sobě jdoucími kroky. Například prodrug, který se přeměňuje souběžně v cílových buňkách i v metabolických tkáních, by mohl být označen jako prodrug „typu IA/IB“ (např. inhibitory HMG Co-A reduktázy a některé chemoterapeutické látky; všimněte si zde použitého symbolu „ / “). Když je prodrug konvertován po sobě, například zpočátku v GI tekutinách a poté systémově v cílových buňkách, je označen jako prodrug „typu IIA-IA“ (např. tenofovir-disoproxyl-fumarát; všimněte si zde aplikovaného symbolu „ – “). Mnoho ADEPů, VDEP, GDEP a futuristických nanočásticových nebo nanonosných složek léků může být pochopitelně prodrugy smíšeného typu. Pro odlišení těchto dvou podtypů se používá pomlčka symbolu „ – “ k označení a označení po sobě jdoucích kroků konverze a má odlišit od lomítka symbolu „ / “ používaného pro paralelní prodrugy smíšeného typu
,.

L-dopa, 6-merkaptopurin, mitomycin C, zidovudin

Fenacetin, Primidon, Psilocybin, Suldinac, Tetrahydrofurfuryldisulfid

Dihydropyridin pralixoxim, dipivefrin, fosfenytoin

Převzato z farmacie (2:77-81, 2009) a toxikologie (236:1-6, 2007).