Vitamín A je skupina nutričně nenasycených uhlovodíků, mezi které patří retinol, retinál, kyselina retinová a několik provitaminových karotenoidů A, z nichž nejdůležitější je beta-karoten. Vitamín A má více funkcí, je důležitý pro růst a vývoj, pro udržení imunitního systému a dobrého vidění. Vitamín A potřebuje oční sítnice ve formě sítnice, která se kombinuje s proteinovým opsinem a vytváří rhodopsin, molekulu pohlcující světlo , která je nezbytná jak pro slabé světlo (skopotopické vidění), tak pro barevné vidění. Vitamín A také plní velmi odlišnou roli jako nevratně zoxidovaná forma retinolu známá jako kyselina retinová, která je důležitým hormonálně podobným růstovým faktorem pro epiteliální a další buňky.
V potravinách živočišného původu je hlavní formou vitaminu A ester, primárně retinyl-palmitát, který se v tenkém střevě přeměňuje na retinol (chemicky alkohol). Retinolová forma funguje jako zásobní forma vitaminu a může být přeměňována na a z jeho vizuálně aktivní aldehydové formy, retinální. Přidružená kyselina (kyselina retinová), metabolit, který může být nevratně syntetizován z vitaminu A, má pouze částečnou aktivitu vitaminu A a v sítnici nefunguje po dobu vizuálního cyklu. Kyselina retinová se používá pro růst a buněčnou diferenciaci.
Vitamín A se v potravinách vyskytuje ve dvou hlavních formách:
Objev vitaminu A mohl vyplývat z výzkumu z roku 1816, kdy fyziolog Magendie pozoroval, že u psů zbavených výživy se objevily rohovkové vředy a měli vysokou úmrtnost. V roce 1912 Frederick Gowland Hopkins prokázal, že neznámé „doplňkové faktory“ nalezené v mléce, jiné než sacharidy, bílkoviny a tuky, byly nezbytné pro růst potkanů. Hopkins za tento objev obdržel v roce 1929 Nobelovu cenu. Do roku 1917 byla jedna z těchto látek nezávisle objevena Elmerem McCollumem na univerzitě ve Wisconsinu-Madisonu a Lafayette Mendelovou a Thomasem Burrem Osbornem na Yaleově univerzitě, kteří studovali roli tuků ve stravě. „Doplňkové faktory“ byly v roce 1918 označeny jako „rozpustné v tucích“ a později jako „vitamín A“ v roce 1920. V roce 1919 Steenbock (University of Wisconsin) navrhl vztah mezi žlutými rostlinnými pigmenty (beta-karoten) a vitamínem A. V roce 1931 švýcarský chemik Paul Karrer popsal chemickou strukturu vitamínu A. Vitamín A byl poprvé syntetizován v roce 1947 dvěma nizozemskými chemiky, Davidem Adriaanem van Dorpem a Jozefem Ferdinandem Arensem.
Rovnocennost retinoidů a karotenoidů (IU)
Vzhledem k tomu, že některé karotenoidy lze přeměnit na vitamin A, byly učiněny pokusy určit, kolik z nich ve stravě odpovídá konkrétnímu množství retinolu, aby bylo možné provést srovnání prospěšnosti různých potravin. Situace může být matoucí, protože se změnily uznávané ekvivalence. Po mnoho let se používal systém ekvivalencí, ve kterém se mezinárodní jednotka (IU) rovnala 0,3 μg retinolu, 0,6 μg β-karotenu nebo 1,2 μg jiných provitamin-A karotenoidů. Později byla zavedena jednotka nazývaná ekvivalent retinolu (RE). Před rokem 2001 odpovídal jeden RE 1 μg retinolu, 2 μg β-karotenu rozpuštěnému v oleji (ve většině doplňkových tablet je rozpuštěn jen částečně, kvůli velmi špatné rozpustnosti v jakémkoli médiu), 6 μg β-karotenu v normálních potravinách (protože se nevstřebává tak dobře jako v olejích) a 12 μg buď α-karotenu, γ-karotenu nebo β-kryptoxanthinu v potravinách.
Novější výzkumy ukázaly, že absorpce provitamin-A karotenoidů je jen poloviční, než se dříve předpokládalo. V důsledku toho doporučil v roce 2001 americký Institut medicíny novou jednotku, ekvivalent aktivity retinolu (RAE). Jeden μg RAE odpovídá 1 μg retinolu, 2 μg β-karotenu v oleji, 12 μg „dietního“ beta-karotenu nebo 24 μg tří dalších dietních provitamin-A karotenoidů.
Vzhledem k tomu, že přeměna retinolu z karotenoidů provitaminu lidským tělem je aktivně regulována množstvím retinolu, které je tělu k dispozici, platí tyto přeměny striktně pouze pro člověka s nedostatkem vitaminu A. Vstřebávání provitaminů do značné míry závisí na množství lipidů požitých s provitaminem; lipidy zvyšují vstřebávání provitaminu.
Závěr, který lze vyvodit z novějších výzkumů, je, že ovoce a zelenina nejsou pro získání vitaminu A tak užitečné, jak se myslelo; jinými slovy IU, které tyto potraviny údajně obsahovaly, měly mnohem nižší hodnotu než stejný počet IU tukem rozpuštěných olejů a (do jisté míry) doplňků stravy. To je důležité pro vegetariány, protože v zemích, kde je k dispozici málo masa nebo potravin obohacených vitaminem A, převládá noční slepota.
Vzorek veganské stravy na jeden den, který poskytuje dostatek vitaminu A, byl publikován Food and Nutrition Board (strana 120). Na druhou stranu, referenční hodnoty pro retinol nebo jeho ekvivalenty, poskytnuté Národní akademií věd, se snížily. RDA (pro muže) z roku 1968 byla 5000 IU (1500 μg retinolu). V roce 1974 byla RDA stanovena na 1000 RE (1000 μg retinolu), zatímco nyní je referenční příjem stravy 900 RAE (900 μg nebo 3000 IU retinolu). To odpovídá 1800 μg doplňku β-karotenu (3000 IU) nebo 10800 μg β-karotenu v potravinách (18000 IU).
Vitamín A Dietní referenční příjem:
Přiměřený příjem (AI*)
μg/den
Podle Institutu medicíny národních akademií „jsou RDA nastaveny tak, aby vyhovovaly potřebám téměř všech (97 až 98%) jedinců ve skupině. U zdravých kojenců je AI průměrný příjem. Předpokládá se, že AI pro ostatní životní stádia a genderové skupiny pokrývá potřeby všech jedinců ve skupině, ale nedostatek údajů brání tomu, aby bylo možné s jistotou specifikovat procento jedinců pokrytých tímto příjmem.“
Vitamín A se přirozeně vyskytuje v mnoha potravinách:
Poznámka: údaje převzaté z databáze USDA v závorkách jsou ekvivalenty aktivity retinolu (RAE) a procento RDA dospělého muže na 100 gramů potraviny (průměr).
Konverze karotenu na retinol se liší u každého člověka a biologická dostupnost karotenu v potravě se liší.
Vitamín A hraje roli v celé řadě funkcí v celém těle, například:
Role vitaminu A ve zrakovém cyklu je specificky spjata s retinální formou. Uvnitř oka se 11-cis-retinál váže na protein „opsin“ a vytváří rhodospin v tyčinkách a jodopsinu (čípcích) v konzervovaných lysinových reziduích. Jak světlo vstupuje do oka, 11-cis-retinál je izomerizován na all-„trans“ formu. All-„trans“ retinál se odděluje od opsinu v sérii kroků nazývaných bělení fotografií. Tato izomerace indukuje nervový signál podél optického nervu do zrakového centra mozku. Po oddělení od opsinu je all-„trans“-retinál recyklován a sérií enzymatických reakcí přeměněn zpět na 11-„cis“-retinální formu. Kromě toho může být část all-„trans“ retinálu přeměněna na all-„trans“ retinolovou formu a poté transportována s proteinem vázajícím retinol na interfotoreceptoru (IRBP) do pigmentových epitelových buněk. Další esterifikace na all-„trans“ retinylové estery umožňuje skladování all-trans-retinolu v pigmentových epiteliálních buňkách, které mohou být v případě potřeby znovu použity. Poslední fází je přeměna 11-cis-retinálu na opsin za účelem reformy rhodopsinu (vizuálního puru) v sítnici. Rhodopsin je potřeba vidět za slabého světla (kontrast) stejně jako pro noční vidění. Kühne ukázal, že regenerace rhodopsinu nastává pouze tehdy, když je sítnice připojena k pigmentovanému epitelu sítnice (RPE). Z tohoto důvodu nedostatek vitaminu A inhibuje reformaci rhodopsinu a vede k jednomu z prvních příznaků, noční slepotě.
Vitamin A, ve formě retinové kyseliny, hraje důležitou roli v genové transkripci. Jakmile je retinol vychytán buňkou, může být oxidován na retinální (retinaldehyd) retinoldehydrogenázami a retinaldehyd může být oxidován na retinovou kyselinu retinaldehydrogenázami. Přeměna retinaldehydu na retinovou kyselinu je nevratným krokem, což znamená, že produkce retinové kyseliny je přísně regulována, vzhledem k její aktivitě jako ligandu pro nukleární receptory. Fyziologická forma retinové kyseliny (all-trans-retinová kyselina) reguluje transkripci genů vazbou na nukleární receptory známé jako receptory retinové kyseliny (RAR), které jsou vázány na DNA jako heterodimery s retinoidovými „X“ receptory (RXR). RAR a RXR musí dimerizovat, než se mohou vázat na DNA. RAR vytvoří heterodimer s RXR (RAR-RXR), ale nevytvoří snadno homodimer (RAR-RAR). RXR může naopak vytvořit homodimer (RXR-RXR) a bude tvořit heterodimery s mnoha dalšími nukleárními receptory, včetně receptoru hormonu štítné žlázy (RXR-TR), receptoru vitamínu D3 (RXR-VDR), receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (RXR-PPAR) a jaterního „X“ receptoru (RXR-LXR). heterodimer RAR-RXR rozpoznává na DNA prvky reakce kyseliny retinové (RAREs), zatímco homodimer RXR-RXR rozpoznává na DNA prvky reakce retinoidové „X“ (RXREs); i když bylo prokázáno, že několik RAREs v blízkosti cílových genů kontroluje fyziologické procesy, nebylo to u RXREs prokázáno. Heteroidy RXR s jinými nukleárními receptory než RAR (tj. TR, VDR, PPAR, LXR) se vážou na různé odlišné prvky odpovědi na DNA a kontrolují procesy neregulované vitamínem A. Po vazbě kyseliny retinové na RAR složku heterodimeru RAR-RXR procházejí receptory konformační změnou, která způsobuje disociaci korepresorů z receptorů. Koaktivátory se pak mohou vázat na receptorový komplex, což může pomoci uvolnit strukturu chromatinu z histonů nebo může interagovat s transkripčním aparátem. Tato odezva může upregulovat (nebo snížit regulaci) expresi cílových genů, včetně genů Hox i genů, které kódují samotné receptory (tj. RAR-beta u savců).
Sítnice/retinol versus kyselina retinová
Potkani s nedostatkem vitamínu A mohou být udržováni v dobrém celkovém zdravotním stavu suplementací kyseliny retinové. Tím se zvrátí zakrnělý růst způsobený nedostatkem vitamínu A, stejně jako časná stádia xeroftalmie. Nicméně, takoví potkani vykazují neplodnost (u samců i samic) a pokračující degeneraci sítnice, což ukazuje, že tyto funkce vyžadují retinál nebo retinol, které jsou intrakonvertovatelné, ale které nemohou být získány z oxidované kyseliny retinové. Požadavek retinolu na záchranu reprodukce u potkanů s nedostatkem vitamínu A je nyní znám jako důsledek požadavku na lokální syntézu kyseliny retinové z retinolu ve varlatech a embryích.
Odhaduje se, že nedostatek vitaminu A postihuje přibližně jednu třetinu dětí mladších pěti let po celém světě. Odhaduje se, že si ročně vyžádá život 670 000 dětí mladších pěti let. Přibližně 250 000 – 500 000 dětí v rozvojových zemích oslepne každý rok v důsledku nedostatku vitaminu A, s nejvyšší prevalencí v jihovýchodní Asii a Africe.
Nedostatek vitaminu A se může objevit jako primární nebo sekundární nedostatek. Primární nedostatek vitaminu A se vyskytuje u dětí a dospělých, kteří nekonzumují dostatečný příjem karotenoidů provitaminu A z ovoce a zeleniny nebo preformovaného vitaminu A ze živočišných a mléčných výrobků. Předčasné odstavení od mateřského mléka může také zvýšit riziko nedostatku vitaminu A.
Sekundární nedostatek vitaminu A je spojen s chronickou malabsorpcí lipidů, zhoršenou tvorbou a uvolňováním žluči a chronickou expozicí oxidantům, jako je cigaretový kouř, a chronickým alkoholismem. Vitamin A je v tucích rozpustný vitamin a závisí na micelární solubilizaci pro disperzi do tenkého střeva, což má za následek špatné používání vitaminu A z nízkotučné stravy. Nedostatek zinku může také zhoršit absorpci, transport a metabolismus vitaminu A, protože je nezbytný pro syntézu transportních proteinů vitaminu A a jako kofaktor při konverzi retinolu na retinální. U podvyživených populací zvyšuje běžný nízký příjem vitaminu A a zinku závažnost nedostatku vitaminu A a vede k fyziologickým příznakům a projevům nedostatku. Studie v Burkině Faso ukázala významné snížení morbidity malárie kombinovanou suplementací vitaminu A a zinku u malých dětí.
Pro normální vývoj plodu a v mateřském mléce je u těhotných a kojících žen důležitá zejména přiměřená zásoba, ale ne nadbytek vitaminu A. Nedostatek nelze kompenzovat postnatální suplementací. Nadbytek vitaminu A, který je nejčastější u vysokých dávek vitaminových doplňků, může způsobit vrozené vady, a proto by neměl překračovat doporučené denní hodnoty.
Inhibice metabolismu vitamínu A v důsledku konzumace alkoholu během těhotenství je objasněným mechanismem fetálního alkoholového syndromu a je charakterizována teratogenitou úzce odpovídající nedostatku vitamínu A u matky.
Globální snahy o podporu národních vlád při řešení nedostatku vitamínu A vede Globální aliance pro vitamín A (GAVA), což je neformální partnerství mezi A2Z, Kanadskou mezinárodní rozvojovou agenturou, Helen Keller International, Iniciativou mikroživin, UNICEF, USAID a Světovou bankou. Společnou činnost GAVA koordinuje Iniciativa mikroživin.
Zatímco strategie zahrnují příjem vitaminu A prostřednictvím kombinace kojení a příjmu potravou, podávání perorálních doplňků s vysokými dávkami zůstává hlavní strategií pro minimalizaci nedostatku. Metaanalýza 43 studií ukázala, že suplementace vitaminu A u dětí mladších pěti let, které jsou ohroženy nedostatkem, snižuje úmrtnost až o 24%. Přibližně 75% vitaminu A potřebného pro suplementační aktivitu rozvojových zemí dodává Iniciativa mikroživin s podporou Kanadské mezinárodní rozvojové agentury. Přístupy k obohacování potravin jsou stále více proveditelné, ale zatím nemohou zajistit úroveň pokrytí.
Světová zdravotnická organizace odhaduje, že suplementace vitaminu A odvrátila od roku 1998 ve 40 zemích 1,25 milionu úmrtí v důsledku nedostatku vitaminu A. V roce 2008 se odhadovalo, že roční investice ve výši 60 milionů amerických dolarů do suplementace vitaminu A a zinku dohromady by přinesla přínosy přesahující miliardu amerických dolarů ročně, přičemž každý vynaložený dolar by generoval přínosy přesahující 17 amerických dolarů. Tyto kombinované intervence byly Kodaňským konsensem z roku 2008 vyhodnoceny jako nejlepší rozvojová investice na světě.
Vzhledem k tomu, že vitamín A je rozpustný v tucích, odbourání jakýchkoli přebytků přijatých prostřednictvím stravy trvá mnohem déle než u vitamínů B rozpustných ve vodě a vitamínu C. To umožňuje akumulaci toxických hladin vitamínu A.
Obecně se akutní toxicita objevuje při dávkách 25 000 IU/kg tělesné hmotnosti, přičemž chronická toxicita se objevuje při dávce 4 000 IU/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 6-15 měsíců. Jaterní toxicita se však může objevit již při hladinách 15 000 IU denně až 1,4 milionu IU denně, přičemž průměrná denní toxická dávka je 120 000 IU denně, zejména při nadměrné konzumaci alkoholu. U lidí se selháním ledvin může 4000 IU způsobit značné škody. Nadměrný příjem alkoholu může navíc zvyšovat toxicitu. Děti mohou dosáhnout toxických hladin při dávce 1 500 IU/kg tělesné hmotnosti.
Nadměrná konzumace vitaminu A může vést k nevolnosti, podrážděnosti, anorexii (snížené chuti k jídlu), zvracení, rozmazanému vidění, bolestem hlavy, vypadávání vlasů, bolestem a slabosti svalů a břicha, ospalosti a změněnému duševnímu stavu. V chronických případech může být ztráta vlasů, suchá kůže, vysychání sliznic, horečka, nespavost, únava, úbytek tělesné hmotnosti, zlomeniny kostí, anémie a průjem patrné spolu s příznaky spojenými s méně závažnou toxicitou. Některé z těchto příznaků jsou také běžné při léčbě akné izotretinoinem. Chronicky vysoké dávky vitaminu A a také farmaceutické retinoidy, jako je kyselina 13-cis retinová, mohou vyvolat syndrom pseudotumor cerebri. Tento syndrom zahrnuje bolest hlavy, rozmazané vidění a zmatenost, spojené se zvýšeným nitromozkovým tlakem. Příznaky začínají odeznívat, když je příjem závadné látky zastaven.
Chronický příjem 1500 RAE předem připraveného vitaminu A může být spojen s osteoporózou a zlomeninami kyčle, protože potlačuje kostní stavbu a současně stimuluje odbourávání kostí.
Vysoký příjem vitaminu A je spojován se spontánními zlomeninami kostí u zvířat. Studie buněčných kultur spojují zvýšenou resorpci kostí a sníženou tvorbu kostí s vysokým příjmem. K této interakci může dojít, protože vitaminy A a D mohou soupeřit o stejný receptor a pak interagovat s parathormonem, který reguluje vápník. Studie společnosti Forsmo et al. skutečně ukazuje korelaci mezi nízkou hustotou kostních minerálů a příliš vysokým příjmem vitaminu A.
Bylo prokázáno, že toxické účinky vitaminu A významně ovlivňují vývoj plodů. Bylo prokázáno, že terapeutické dávky používané k léčbě akné narušují aktivitu cefalických nervových buněk. Plod je zvláště citlivý na toxicitu vitaminu A v období organogeneze. Tyto toxicity se vyskytují pouze u preformovaného (retinoidního) vitaminu A (např. z jater). Karotenoidní formy (např. beta-karoten nalezený v mrkvi) žádné takové příznaky nevykazují, s výjimkou doplňků stravy a chronického alkoholismu, ale nadměrný příjem beta-karotenu ve stravě může vést ke karotenodermii, která způsobuje oranžovožluté zbarvení kůže.
U kuřáků a chronických konzumentů alkoholu bylo pozorováno zvýšené riziko úmrtí v důsledku rakoviny plic, rakoviny jícnu, rakoviny gastrointestinálního traktu a rakoviny tlustého střeva. Poškození jater (jater) bylo zjištěno ve studiích na lidech a zvířatech, kde se konzumace alkoholu kombinuje s vysokou dávkou vitaminu A a beta-karotenu.
Výzkumníkům se podařilo vytvořit ve vodě rozpustné formy vitamínu A, o nichž se domnívali, že by mohly snížit potenciál toxicity. Studie z roku 2003 však zjistila, že ve vodě rozpustný vitamín A je přibližně desetkrát toxičtější než vitamín rozpustný v tucích. Studie z roku 2006 zjistila, že děti, kterým je podáván ve vodě rozpustný vitamín A a D, které jsou typicky rozpustné v tucích, trpí astmatem dvakrát více než kontrolní skupina doplněná vitamíny rozpustnými v tucích.
V některých studiích bylo užívání doplňků s vitamínem A spojeno se zvýšenou úmrtností, ale existuje minimum důkazů, které by to prokazovaly.
Vitamín A a jeho deriváty v medicínském použití
Retinyl-palmitát byl používán v kožních krémech, kde je odbouráván na retinol a ostentativně metabolizován na kyselinu retinovou, která má silnou biologickou aktivitu, jak je popsáno výše.
Retinoidy (například kyselina 13-cis-retinová) představují třídu chemických sloučenin chemicky příbuzných kyselině retinové a v medicíně se používají k modulaci genových funkcí místo této sloučeniny. Podobně jako kyselina retinová nemají příbuzné sloučeniny plnou aktivitu vitaminu A, ale mají silný vliv na genovou expresi a diferenciaci epiteliálních buněk.
Farmaceutika využívající megadávky přirozeně se vyskytujících derivátů kyseliny retinové se v současné době používají pro onkologické, HIV a dermatologické účely. Při vysokých dávkách jsou vedlejší účinky podobné toxicitě vitaminu A. Závažné vedlejší účinky související s toxicitou vitaminu A a malý optimální rozsah použití jsou klíčovými překážkami ve vývoji farmaceutických přípravků odvozených od vitaminu A pro terapeutické použití.[nutná verifikace]