Phenylketonurie

Fenylketonérie (PKU) je autozomálně recesivní genetická porucha charakterizovaná nedostatkem enzymu fenylalanin hydroxylázy (PAH). Tento enzym je nezbytný pro metabolizaci aminokyseliny fenylalaninu na aminokyselinu tyrosin. Při nedostatku PAH se fenylalanin hromadí a přeměňuje na fenylpyruvát (známý také jako fenylketon), které jsou detekovány v moči.

Pokud se tento stav neléčí, může způsobit problémy s vývojem mozku, což vede k progresivní mentální retardaci a záchvatům. PKU je však jednou z mála genetických chorob, které lze kontrolovat dietou. Strava s nízkým obsahem fenylalaninu a vysokým obsahem tyrosinu může být velmi účinnou léčbou. Léčba neexistuje. Provedené poškození je nevratné, takže včasné odhalení je klíčové.

Fenylketonurie byla objevena norským lékařem Asbjørnem Føllingem v roce 1934, když si všiml, že hyperfenylalaninémie (HPA) je spojena s mentální retardací. V Norsku je tato porucha známá jako Føllingova choroba, pojmenovaná po svém objeviteli. Dr. Følling byl jedním z prvních lékařů, kteří aplikovali detailní chemickou analýzu pro studium nemoci. Jeho pečlivá analýza moči dvou postižených sourozenců ho vedla k tomu, že požádal mnoho lékařů poblíž Osla, aby otestovali moč dalších postižených pacientů. To vedlo k objevu stejné látky, kterou našel u osmi dalších pacientů. Nalezená látka byla podrobena mnohem zásadnější a primimentární chemické analýze. Provedl testy a zjistil reakce, které vedly ke vzniku benzaldehydu a kyseliny benzoové, což ho vedlo k závěru, že sloučenina obsahuje benzenový kruh. Další testy ukázaly, že bod tání je stejný jako u kyseliny fenylpyruvicové, což ukázalo, že látka byla v moči. Jeho pečlivá věda inspirovala mnohé, aby pokračovali v podobném pečlivém a pracném výzkumu s dalšími poruchami.

Promítání a prezentace

Krev se odebírá z dvoutýdenního dítěte k testu na fenylketonurii

PKU se běžně zjišťuje pomocí HPLC testu, ale některé kliniky stále používají Guthrieho test, který je součástí národních biochemických screeningových programů.

Pokud dítě není vyšetřeno během rutinního screeningového testu novorozence (typicky se provádí 24-28 hodin po narození), může se onemocnění klinicky projevit záchvaty, albinismem (nadměrně světlé vlasy a kůže) a „zatuchlým zápachem“ potu a moči dítěte (vzhledem k fenylacetátu, jednomu z ketonů, které vznikají).

Neléčené děti jsou při narození normální, ale nedosahují raných vývojových milníků, vyvíjejí se u nich mikrocefalie a projevují se progresivním poškozením mozkových funkcí. Hyperaktivita, abnormality EEG a záchvaty a těžká mentální retardace jsou hlavními klinickými problémy v pozdějším věku. Pozorován je také „zatuchlý“ zápach kůže, vlasů, potu a moči (v důsledku hromadění fenylacetátu) a tendence k hypopigmentaci a ekzémům.

Naopak u postižených dětí, které jsou detekovány a léčeny, je nižší pravděpodobnost vzniku neurologických problémů a záchvatů a mentální retardace, i když takové klinické poruchy jsou stále možné.

Doporučujeme:  Modalita (sémiotika)

Klasická PKU je způsobena vadným genem enzymu fenylalanin hydroxylázy (PAH), který přeměňuje aminokyselinu fenylalanin na jiné esenciální sloučeniny v těle. Vzácnější forma onemocnění nastává, když je PAH normální, ale pacient má vadu v biosyntéze nebo recyklaci kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4). Tento kofaktor je nezbytný pro správnou aktivitu enzymu. Jiné, non-PAH mutace mohou také způsobit PKU .

Gen PAH se nachází na chromozomu 12 v pásmech 12q22-q24.1. V genu PAH bylo nalezeno více než čtyři sta choroboplodných mutací. Deficit PAH způsobuje spektrum poruch včetně klasické fenylketonurie (PKU) a hyperfenylalaninémie (méně závažná akumulace fenylalaninu).

PKU je autosomálně recesivní genetická porucha, což znamená, že každý rodič musí mít alespoň jednu vadnou alelu genu pro PAH a dítě musí zdědit dvě vadné alely, jednu od každého rodiče. V důsledku toho je možné, aby rodič s fenotypem PKU měl dítě bez PKU, pokud druhý rodič má alespoň jednu funkční alelu genu pro PAH; ale dítě dvou rodičů s PKU vždy zdědí dvě vadné alely, a tedy i nemoc.

Fenylketurie může existovat u myší, které byly hojně využívány v experimentech k účinné léčbě PKU. Genom makaků byl nedávno sekvenován a bylo zjištěno, že gen kódující fenylalanin hydroxylázu má stejnou sekvenci, která by u lidí byla považována za mutaci PKU.

Zjednodušená cesta metabolismu fenylalaninu

Enzym fenylalanin hydroxyláza za normálních okolností přeměňuje aminokyselinu fenylalanin na aminokyselinu tyrosin. Pokud k této reakci nedojde, fenylalanin se hromadí a tyrosinu je nedostatek. Nadměrný fenylalanin může být metabolizován na fenylketony vedlejší cestou, cestou transamináz s glutamátem. Metabolity zahrnují fenylacetát, fenylpyruvát a fenylethylamin. Detekce fenylketonů v moči je diagnostická.

Fenylalanin je velká, neutrální aminokyselina (LNAA). LNAA soutěží o transport přes hematoencefalickou bariéru (BBB) prostřednictvím velkého transportéru neutrálních aminokyselin (LNAAT). Nadměrný fenylalanin v krvi transportér saturuje. Nadměrné hladiny fenylalaninu tak významně snižují hladiny jiných LNAA v mozku. Protože jsou však tyto aminokyseliny potřebné pro syntézu proteinů a neurotransmiterů, akumulace fenylalaninu narušuje vývoj mozku u dětí, což vede k mentální retardaci.

Pokud je PKU diagnostikována dostatečně včas, postižený novorozenec může vyrůstat s normálním vývojem mozku, ale pouze konzumací speciální diety s nízkým obsahem fenylalaninu po zbytek života. To vyžaduje výrazné omezení nebo odstranění potravin s vysokým obsahem fenylalaninu, jako je mateřské mléko, maso, kuřecí maso, ryby, ořechy, sýry, luštěniny a další mléčné výrobky. Škrobnaté potraviny, jako jsou brambory, chléb, těstoviny a kukuřice, musí být sledovány. Je třeba se vyhnout také mnoha dietním potravinám a dietním nealkoholickým nápojům, které obsahují sladidlo aspartam, protože aspartam se skládá ze dvou aminokyselin: fenylalaninu a kyseliny asparagové.

Doporučujeme:  Seznam poruch hlasu

Doplňková kojenecká výživa se u těchto pacientů používá k zajištění aminokyselin a dalších potřebných živin, které by jinak ve stravě bez bílkovin chyběly. Ty mohou během dospívání dítěte pokračovat v jiných formách. (Vzhledem k tomu, že fenylalanin je nezbytný pro syntézu mnoha bílkovin, je nutný, ale jeho hladina musí být přísně kontrolována. Kromě toho musí být doplněn tyrosin, který je normálně odvozen od fenylalaninu.)

U pacientů s deficitem produkce BH4 nebo s mutací PAH PAH vedoucí k nízké afinitě PAH k BH4 spočívá léčba v podávání BH4 jako doplňku; to se označuje jako BH4 reagující PKU.

V současné době se zkoumá řada dalších terapií, včetně genové terapie a injekční formy PAH. V roce 2007 byla FDA schválena nová léčba, lék jménem Kuvan. Generický název je sapropterin dihydrochlorid,a je formou BH4. Očekávané náklady ve výši 57 000 dolarů/rok pro děti a až 200 000 dolarů/rok pro dospělé však znamenají, že tato léčba bude pravděpodobně pro ty, kteří nejsou pojištěni.

Dříve bylo lidem postiženým PKU povoleno ukončit dietu přibližně po 8, poté po 18 letech věku. Nyní však lékaři doporučují, aby tato speciální dieta byla dodržována po celý život.

Phenylketonurie se dědí autosomálně recesivně

U žen postižených PKU je pro zdraví jejich dítěte nezbytné udržovat nízkou hladinu fenylalaninu před a během těhotenství. I když vyvíjející se plod může být pouze nosičem genu PKU, nitroděložní prostředí může mít velmi vysokou hladinu fenylalaninu, který může procházet placentou. Výsledkem je, že se u dítěte může rozvinout vrozené srdeční onemocnění, retardace růstu, mikrocefalie a mentální retardace. Samotné ženy postižené PKU nejsou ohroženy dalšími komplikacemi během těhotenství.

Ve většině zemí se ženám s PKU, které si přejí mít děti, doporučuje, aby před otěhotněním snížily hladinu fenylalaninu v krvi a pečlivě kontrolovaly hladinu fenylalaninu během těhotenství. Toho se dosahuje pravidelnými krevními testy a velmi striktním dodržováním diety, která je zpravidla sledována ze dne na den odborným metabolickým dietologem. Pokud jsou nízké hladiny fenylalaninu udržovány po celou dobu těhotenství, nedochází ve srovnání s dítětem narozeným matce bez PKU ke zvýšeným hladinám rizika vrozených vad.
Děti s PKU mohou pít mateřské mléko a zároveň užívat svou speciální metabolickou výživu. Některé výzkumy ukázaly, že exkluzivní dieta s obsahem mateřského mléka pro děti s PKU může změnit účinky nedostatku, ačkoliv během kojení musí matka dodržovat přísnou dietu, aby udržela hladinu fenylalaninu na nízké úrovni. Je zapotřebí dalšího výzkumu.

Výskyt PKU je přibližně 1 z 15 000 narozených dětí, ale výskyt se velmi liší v různých lidských populacích od 1 z 4500 narozených dětí v populaci Irska až po méně než 1 ze 100 000 narozených dětí v populaci Finska.

Doporučujeme:  Echinodermata

Aromatická (fenylketonurie, alkaptonurie, Ochronosis, tyrosinemie, albinismus, histidinemie) – organické acidemie (onemocnění moči javorovým sirupem, propionová acidemie, methyllakonická acidemie, izovalerová acidemie, deficit 3-methylkortonyl-CoA karboxylázy) – transport (cystinurie, cystinóza, Hartnupova choroba, Fanconiho syndrom, okulocerebrorenální syndrom, intolerance lysinurových proteinů) – síra (Homocystinurie, cystathioninuria, Hawkinsinuria) – porucha cyklu močoviny (deficit N-acetylglutamát syntázy, deficience karbamoylfosfátsyntetázy I, deficience Ornithin transkarbamaylázy, citrullinemie, argininosukcinová acidurie, argininemie, hyperamonémie) – glutamová acidemie typu 1 – hyperprolinemie – sarkositie – ostatní trimethylaminurie – deficience tetrahydrobiopterinu – deficience beta-ketothiolázy

Intolerance laktózy – onemocnění skladování glykogenu (typ I, typ II, typ III, typ IV, typ V, typ VI, typ VII) – metabolismus fruktózy (intolerance fruktózy, deficience fruktózy bisfosfatázy, esenciální fruktosurie) – metabolismus galaktózy (galaktóza, galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza galaktóza, deficience galaktózy) – jiná střevní absorpce sacharidů (malabsorpce glukózy-galaktózy, intolerance sacharózy) – metabolismus pyruvátu a glukoneogeneze (PCD, PDHA) –
Pentosurie – Renální glykosurie

Lipoprotein/lipidémie: Hyperlipidémie – Hypercholesterolémie – Familiární hypercholesterolémie – Xanthoma – Kombinovaná hyperlipidémie – Deficit Lecithin cholesterol acyltransferázy – Tangerova choroba – Abetalipoproteinémie – Smith-Lemli-Opitzův syndrom
Kyselina mastná: Adrenoleukodystrofie – Acyl-coA dehydrogenáza (Krátký řetězec, Střední řetězec, Dlouhý řetězec 3-hydroxy, Velmi dlouhý řetězec) – Karnitin (Primární, I, II, -acylcarnitin) – Mitochondriální trifunkční deficit proteinu

Cu Wilsonova choroba/Menkesova choroba – Fe Hemochromatóza, Aceruloplasminemie, Atransferrinemie – Zn Acrodermatitis enteropathica – PO43− Hypofosfatemie/Hypofosfatázie – Mg2+ Hypermagnesemie/Hypomagnesemie – Ca2+ Hyperkalcemie/Hypokalcemie/Poruchy metabolismu vápníku – Biotin Deficit biotinidázy

Poruchy elektrolytů – Na+ Hypernatremie/Hyponatrémie – Acidóza (metabolická, respirační, laktátová) – Alkalóza (metabolická, respirační) – Smíšená porucha acidobazické rovnováhy – H2O Dehydratace/Hypervolémie – K+ Hypokalémie/Hyperkalemie – Cl− Hyperchloremie/Hypochlorémie

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy – Hyperurikémie – Lesch-Nyhanův syndrom – Deficit purinové nukleosidové fosforylázy – Xanthinurie

Akutní intermitentní, Guntherova, Cutanea tarda, Erytropoetická, Hepatoerytropoetická, Dědičná kopro-, Variegate

Nekonjugovaná (Lucey-Driscollův syndrom, Gilbertův syndrom, Crigler-Najjarův syndrom) – konjugovaná (Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom)

Mucopolysaccharidosis – 1:Hurler/Hunter – 3:Sanfilippo – 4:Morquio – 6:Maroteaux-Lamy – 7:Sly

Mukolipidóza – I-buněčná choroba – Pseudo-Hurlerova polydystrofie – Aspartylglukosaminurie – Fukosidóza – Alfa-mannosidóza – Sialidóza

Deficit alfa-1-antitrypsinu – cystická fibróza – amyloidóza (familiární středomořská horečka) – atalasie