Koncept prodromu schizofrenie vyvolal v posledních několika letech značný zájem, protože naznačuje, že může být možné změnit přirozený průběh schizofrenie včasným zásahem do procesu onemocnění, aby se snížila progrese k psychóze, míra relapsů nebo závažnost příznaků (Kane, 2003). Několik studií prodromální schizofrenie, používajících různé hodnotící stupnice pro hodnocení časných příznaků psychózy, prokázalo, že přibližně 30% až 50% pacientů s prodromálními příznaky se rozvine do schizofrenie během prvních několika let po prezentaci (Correll, 2004). Jedna dlouhodobá, prospektivní studie zkoumala přechod ke schizofrenii mezi 160 pacienty, kteří vyhledali pomoc kvůli psychiatrickým příznakům, ale nesplňovali diagnostická kritéria pro schizofrenii nebo jiné bludné nebo psychotické poruchy na počátku (Klosterkotter, 2001). Vztah mezi prodromálními příznaky, v tomto případě takzvanými „základními příznaky“ (tj. změnami myšlení a vnímání sebe sama a okolí), v době prvního vyšetření a dlouhodobým přechodem na schizofrenii je uveden v tabulce 1 (Klosterkotter, 2001). Během průměrného období sledování téměř 10 let přešlo na schizofrenii 77 ze 110 pacientů (70 %) s prodromálními příznaky při prvním vyšetření, zatímco pouze 2 z 50 pacientů (4 %) bez prodromálních příznaků přešli na schizofrenii (správná predikce u 78 %).
Pacienti se mohou vyvíjet prostřednictvím několika specifických fází prodromu schizofrenie (Correll, 2004; Cornblatt, 2003). Rané prodromální období je charakterizováno především jemnými, sebezkušenostmi způsobenými deficity (např. vnímání sebe sama, tolerance stresu, myšlenková organizace a sociální a neverbální interakce), jakož i oslabenými negativními symptomy schizofrenie (např. sociální izolace, snížená exprese emocí, rigidní nebo zjednodušené myšlení, podivné chování nebo vzhled a zhoršení osobní hygieny). Pozdější prodromální období je charakterizováno ve větší míře oslabenými pozitivními symptomy schizofrenie (např. neobvyklý myšlenkový obsah, podezíravost, velkolepost, percepční abnormality a kognitivní dezorganizace). Rané, oslabené negativní symptomy mohou přetrvávat i během tohoto období.
Děti se schizofrenií vykazují řadu neuropsychologických poruch, včetně deficitů jemné motoriky, pozornosti, krátkodobé paměti, výkonných funkcí a intelektuálních funkcí (Biswas, 2006). Nedávná studie porovnávala neuropsychologické poruchy spojené se schizofrenií, které se poprvé objevily v dětství, dospívání nebo dospělosti (Biswas, 2006). Pacienti byli porovnáváni v celkovém trvání schizofrenie (přibližně 5 až 6 let v každé skupině) a pacienti ve všech 3 skupinách byli léčeni antipsychotiky v průměru přibližně 2 roky. Pacienti s nástupem v dětství vykazovali významně vyšší skóre než ostatní skupiny na hodnotících stupnicích pozitivních příznaků, negativních příznaků a celkové závažnosti psychotických příznaků. Průměrné skóre pozitivních a negativních příznaků (PANSS) bylo 12,13, 9,40 a 8,15 ve skupinách s nástupem u dětí, dospívajících a dospělých (P <0,001); negativní skóre příznaků bylo 18,86, 12,95 a 10,15 (P <0,001). Pacienti se schizofrenií s nástupem u dětí také vykazovali významně horší výsledky než jedinci se schizofrenií s nástupem u dospívajících nebo dospělých v řadě neuropsychologických testů, včetně verbálního IQ a výkonnostního IQ. Skóre pacientů s nástupem u dospívajících bylo u většiny výsledných měření střední hodnotou mezi pacienty s nástupem u dětí a dospělých.
Včasný zásah může pomoci oddálit nebo zabránit progresi psychózy u pediatrických pacientů s prodromální schizofrenií (Correll, 2004). Jednou z možností včasného zásahu u prodromální schizofrenie je použití atypického antipsychotika. Tato léčiva do značné míry vytlačila starší antipsychotika, jako je haloperidol, protože jsou minimálně stejně účinná pro kontrolu psychotických příznaků, méně často vyvolávají akutní a chronické neuromotorické nežádoucí účinky a jsou spojena se zlepšenou přilnavostí k léčbě (Correll, 2004). Atypická antipsychotika proto mohou být zvláště vhodná pro léčbu pediatrických pacientů s prodromální schizofrenií. Účinnost nízké dávky risperidonu (v kombinaci s kognitivně behaviorální terapií [CBT]) pro prevenci psychózy byla porovnávána s obvyklou péčí (např. podpůrnou terapií a benzodiazepinovou nebo antidepresivní léčbou, pokud byla potřeba) pro zvládání příznaků u 59 pacientů ve věku 14 až 28 let, u kterých bylo zvažováno ultravysoké riziko psychózy (McGorry, 2002). Na konci 6 měsíců léčby byla zaznamenána progrese k psychóze u 10 z 28 pacientů (36 %), kterým byla poskytována obvyklá péče, oproti 3 z 31 pacientů (10 %), kterým byl podáván risperidon a CBT (P = 0,03). Po dalších 6 měsících, během kterých všichni pacienti dostávali terapii založenou na potřebách zaměřenou na jejich konkrétní příznaky, nebyl rozdíl mezi těmito 2 skupinami již statisticky významný. Výskyt psychózy měl tendenci být nižší u pacientů ve skupině s risperidonem, kteří plně dodržovali terapii, než u pacientů, kterým byla poskytována obvyklá péče, nebo kterým byl přiřazen risperidon, ale nebyl plně dodržován. Počet pacientů v podskupině s dodržováním léčby a v podskupině s nedodržováním léčby byl však malý a tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Druhá studie srovnávala olanzapin s placebem po dobu 1 roku u 60 pacientů s prodromálními psychotickými příznaky (McGlashan, 2006). Ačkoli konverze na psychózu byla méně častá ve skupině s olanzapinem (16%) než ve skupině s placebem (38%), tento rozdíl nebyl statisticky významný (P = 0,08), snad kvůli malé velikosti vzorku.
Antidepresivní léčba může také zabránit přechodu na psychózu u pacientů s prodromální schizofrenií. Nedávná prospektivní naturalistická léčebná studie zkoumala účinnost antidepresivní léčby u 48 dospívajících pacientů, kteří byli považováni za pacienty v prodromální fázi schizofrenie (Cornblatt, 2007). Pacienti byli naturalisticky léčeni buď antidepresivy nebo atypickými antipsychotiky po dobu nejméně 8 týdnů a byli sledováni průměrně po dobu 30 měsíců. Výskyt nových psychotických poruch byl významně nižší u pacientů ve skupině s antidepresivy (0%) než u pacientů užívajících antipsychotika druhé generace (43%; P = .007). Nicméně nedodržování léčby bylo také mnohem vyšší ve skupině pacientů, kteří dostávali antipsychotika (61% vs 20%; P = .005). Vzhledem k náhodnému nasazení léčby nelze vyloučit zkreslení předepisujícího lékaře (tj. nasazení antidepresiv pacientům, kteří nejsou skutečně prodromální pro schizofrenii). Nicméně neuroprotektivní vlastnosti antidepresiv a jejich schopnost snížit depresi, úzkost a dopad stresu činí z této dobře tolerované a akceptované možnosti léčby důležitou strategii, která by měla být dále zkoumána.
Tyto studie společně naznačují, že antipsychotika mohou snížit přechod na schizofrenii u pacientů s prodromální psychózou, ale že účinnost tohoto přístupu může být omezena potížemi s dodržováním. Antidepresivní terapie je rozumnou alternativou prevence nových psychotických poruch u mladších pacientů, u kterých se předpokládá prodromální psychóza.
U pacientů podléhajících skupinové a individuální terapii bylo rovněž prokázáno, že tyto modality snižují přechod z prodromálního stavu do zjevné psychózy. V 1 studii bylo 58 pacientů považovaných za prodromální pro schizofrenii náhodně zařazeno buď do 26 sezení CBT po dobu 6 měsíců, nebo pouze do „monitoringu“ (Morrison, 2004). Po 6 měsících byli všichni pacienti pouze monitorováni. Na konci 12 měsíců byla u pacientů, kteří dostávali CBT, významně nižší pravděpodobnost, že budou vyžadovat antipsychotickou léčbu řízenou klinickým lékařem (5,7 % vs 30,4 %, P = .014), nebo že splní kritéria pro psychotickou poruchu DSM-IV (5,7 % vs 26,1 %, P = .019), než u pacientů, kteří podstoupili pouze monitoring.
Účinnost olanzapinu u dospívajících pacientů se schizofrenií byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 6týdenní klinické studii (Kryzhanovskaya, 2005). Pacientům byly podávány flexibilní dávky olanzapinu začínající na 2,5 až 5,0 mg/den, které mohly být zvýšeny na 20 mg/den nebo na maximální tolerovanou dávku. Léčba olanzapinem byla spojena s významným zlepšením oproti výchozímu stavu v řadě ukazatelů výsledků, včetně skóre podškály pozitivních příznaků PANSS (zlepšení o 6,5 bodu oproti 2,7 bodu ve skupině s olanzapinem, resp. placebem; P=0,002), celkového skóre PANSS (21,3 oproti 8,6; P=0,005) a klinického celkového dojmu závažnosti (CGI-S; 1,1 oproti 0,5; P=004). Negativní příznaky měly tendenci se zlepšovat více u olanzapinu než u placeba, ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný.
Dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie zkoumala risperidon k léčbě dospívajících s akutní exacerbací příznaků schizofrenie (Haas, 2007). Celkem 160 pacientů bylo randomizováno do skupiny s 1 ze 2 dávek risperidonu (1-3 nebo 4-6 mg/d) nebo placeba po dobu 6 týdnů. Celkové skóre na PANSS se zlepšilo v průměru přibližně o 8 bodů u pacientů ve skupině s placebem, o 20 bodů u pacientů užívajících nízkou dávku risperidonu a o 21 bodů u pacientů užívajících vysokou dávku risperidonu (P <.001 pro srovnání placeba a obou dávek risperidonu). Významné rozdíly mezi skupinou s risperidonem a placebem byly zaznamenány po 8 dnech u pacientů ve skupině s vysokou dávkou risperidonu a po 15 dnech u pacientů ve skupině s nízkou dávkou. Ve srovnání s placebem přinesl risperidon také významné zlepšení v jednotlivých dílčích stupnicích pozitivních a negativních symptomů, v podílu pacientů, u kterých se mělo za to, že reagovali na léčbu, a v celkovém hodnocení závažnosti onemocnění klinickým lékařem.
Aripiprazol je první z nové rodiny antipsychotických látek — parciálních agonistů dopaminu — který vstoupil do klinické praxe. Nedávná randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie srovnávala 2 fixní dávky aripiprazolu (10 mg nebo 30 mg) s placebem po dobu 6 týdnů u 302 dospívajících pacientů se schizofrenií (Robb, 2007). Obě dávky aripiprazolu přinesly po 6 týdnech větší zlepšení oproti výchozím hodnotám celkového skóre PANSS než placebo (21,2, 26,7 a 28,6 u pacientů ve skupinách s placebem, aripiprazol 10 mg a aripiprazol 30 mg; P < 0,05). Obě dávky aripiprazolu také přinesly významně větší zlepšení oproti placebu v podskupině s pozitivními symptomy PANSS a na škále Clinicians Global Impression of Improvement (CGI-I); dávka 10 mg také významně zlepšila skóre negativních symptomů PANSS. Signifikantní zlepšení ve srovnání s placebem bylo zaznamenáno již první týden po zahájení dvojitě zaslepené léčby u pacientů ve skupině s aripiprazolem 30 mg/den.
Dlouhodobá prevence a léčba
Existuje celá řada strategií, které mohou pomoci snížit dopad nežádoucích účinků u dospívajících pacientů se schizofrenií.
Zdravý životní styl Chování pro prevenci a řízení přibývání na váze a metabolických abnormalit u pacientů užívajících psychotropní léky
1. Nahraďte všechny nápoje obsahující cukr (soda, punč, džus), dietní nápoje a plnotučné mléko alespoň 2 l vody a mírným množstvím neslazeného čaje nebo nízkotučného mléka
2. Jezte každé 3 až 4 hodiny, maximálně 2 jídla večer nebo v noci
3. Jezte malé porce při jídle
4. Každé ráno snídejte
5. Jezte pomalu, vypijte dostatečné množství vody mezi sousty a druhou porci si vezměte až po prodlevě
6. Nejezte více než 1 jídlo z fast foodu týdně
8. Nesvačit, když je plná, a nahradit vysokotučné, vysokokalorické svačiny s dostatečným množstvím ovoce nebo zeleniny
9. Omezit příjem nasycených tuků, ale vyhnout se rozsáhlé konzumaci zpracovaných potravin bez tuku
10. Jezte alespoň 25 až 30 g/d rozpustné vlákniny z ovoce, zeleniny a/nebo celých zrn
11. Omezit sledování televize nebo hraní počítačových/videoher na < 2 hod/d
12. Vykonávat střední až intenzivní fyzickou aktivitu po dobu nejméně 30 až 60 min/d
1. Armenteros JL, Davies M. Antipsychotika u časného nástupu schizofrenie: systematický přehled a meta-analýza. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006;15:141-148.
2. Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Použití konopí v dospívání a riziko psychózy u dospělých: longitudinální prospektivní studie. BMJ. 2002;325:1212-1213.
3. Asarnow RF, Nuechterlein KH, Fogelson D, et al. Schizofrenie a poruchy osobnosti se schizofrenním spektrem u příbuzných prvního stupně dětí se schizofrenií: rodinná studie UCLA. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:581-588.
4. Biswas P, Malhotra S, Malhotra A, Gupta N. Srovnávací studie neuropsychologických korelátů u schizofrenie s nástupem v dětství, dospívání a dospělosti. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006;15:360-366.
5. Borgmann-Winter K, Calkins ME, Kniele K, Gur RE. Hodnocení dospívajících s rizikem psychózy. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:313-321.
6. Chwastiak LA, Rosenheck RA, McEvoy JP, Keefe RS, Swartz MS, Lieberman JA. Vzájemné vztahy závažnosti psychiatrických příznaků, zdravotní komorbidity a fungování u schizofrenie. Psychiatr Serv. 2006;57:1102-1109.
7. Cornblatt BA, Lencz T, Smith CW, et al. Lze antidepresiva použít k léčbě prodromu schizofrenie? Výsledky prospektivní, naturalistické studie léčby dospívajících. J Clin Psychiatry. 2007;68:546-557.
8. Cornblatt BA, Lencz T, Smith CW, Correll CU, Auther AM, Nakayama E. The schizophrenia prodrome revisited: a neurodevelopmental perspective. Schizophr Bull. 2003;29:633-651.
9. Correll CU. Nárůst tělesné hmotnosti a metabolické účinky stabilizátorů nálady a antipsychotik u pediatrické bipolární poruchy: systematický přehled a souhrnná analýza krátkodobých studií. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46:687-700.
10. Correll CU, Carlson HE. Endokrinní a metabolické nežádoucí účinky psychotropních léků u dětí a dospívajících. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006a;45:771-791.
11. Correll CU, Kane JM. The psychotic prodrome: How effective are early interventions? Adv Schizophr Clin Psychiatry. 2004;1:2-10.
12. Correll CU, Penzner JB, Parikh UH, et al. Rozpoznávání a sledování nežádoucích účinků antipsychotik druhé generace u dětí a dospívajících. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2006b;15:177-206.
13. Correll CU, Malhotra AK, Saurabh K, McMeniman M, Kane JM. Včasná predikce antipsychotické odpovědi u schizofrenie. Am J Psychiatrie. 2003;160:2063-2065.
15. Findling RL. Atypická antipsychotika v léčbě dětí a dospívajících. J Clin Psychiatry. 2004;65(Suppl 6):3-4.
16. Findling RL. Snášenlivost aripiprazolu při léčbě dospívajících se schizofrenií. Prezentováno na 159. výročním zasedání Americké psychiatrické asociace; San Diego, Kalifornie; 19.-23. května 2007.
17. Findling RL, Steiner H, Weller EB. Použití antipsychotik u dětí a dospívajících. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl 7):29-40.
18. Haas M. Účinnost a bezpečnost risperidonu u dospívajících se schizofrenií. Prezentováno na 159. výročním zasedání Americké psychiatrické asociace; San Diego, Califor; 19.-23. května 2007.
19. Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 2005;330:11.
20. Kane JM, Krystal J, Correll CU. Léčebné modely a návrhy pro intervenční výzkum během psychotického prodromu. Schizophr Bull. 2003;29:747-756.
21. Kim E. Účinnost aripiprazolu versus haloperidol u časných epizod schizofrenie. Prezentováno na 159. výročním zasedání Americké psychiatrické asociace; San Diego, Kalifornie; 19.-23. května 2007.
22. Klosterkotter J, Hellmich M, Steinmeyer EM, Schultze-Lutter F. Diagnostikující schizofrenii v počáteční prodromální fázi. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:158-164.
23. Kryzhanovskaya L, Schulz C, McDougle CJ, et al. Účinnost a bezpečnost olanzapinu u dospívajících se schizofrenií: výsledky z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Prezentováno na 44. American College of Neuropsychopharmacology; Waikoloa, Hawaii; 11.-15. prosince 2005.
24. Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, et al. Clozapine and „high-dose“ olanzapine in refractory early-onset schizofrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison. Biol Psychiatry. 2007 Jul 23; (epub ahead of print).
25. Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, et al. Childhood-počátek schizofrenie. Dvojitě zaslepené klozapin-haloperidol srovnání. Arch Gen Psychiatrie. 1996;53:1090-1097.
26. Leucht S, Busch R, Kissling W, Kane JM. Včasná predikce antipsychotické nonresponse u pacientů se schizofrenií. J Clin Psychiatry. 2007;68:352-360.
28. Marder SR, Glynn SM, Wirshing WC, et al. Udržovací léčba schizofrenie risperidonem nebo haloperidolem: dvouleté výsledky. Am J Psychiatrie. 2003;160:1405-1412.
29. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, et al. Účinnost klozapinu oproti olanzapinu, kvetiapinu a risperidonu u pacientů s chronickou schizofrenií, kteří nereagovali na předchozí atypickou antipsychotickou léčbu. Am J Psychiatrie. 2006;163:600-610.
30. McClellan J, Sikich L, Findling RL, et al. Léčba počátečních poruch spektra schizofrenie (TEOSS): zdůvodnění, návrh a metody. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46:969-978.
31. McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, et al. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie olanzapinu versus placebo u pacientů prodromálně symptomatických pro psychózu. Am J Psychiatrie. 2006;163:790-799.
32. McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, et al. Randomizovaná kontrolovaná studie zásahů určených ke snížení rizika progrese do psychózy první epizody v klinickém vzorku s podtržením symptomů. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:921-928.
33. Morrison AP, French P, Walford L, et al. Kognitivní terapie pro prevenci psychózy u lidí s ultravysokým rizikem: randomizovaná kontrolovaná studie. Br J Psychiatrie. 2004;185:291-297.
34. Robb AS. Účinnost aripiprazolu v léčbě dospívajících se schizofrenií. Prezentováno na 159. výročním zasedání Americké psychiatrické asociace; San Diego, Kalifornie; 19.-23. května 2007.
35. Rosen JL, Miller TJ, D’Andrea JT, McGlashan TH, Woods SW. Komorbidní diagnózy u pacientů splňujících kritéria pro prodrom schizofrenie. Schizophr Res. 2006;85:124-131.
36. Ross RG, Heinlein S, Tregellas H. Vysoká míra komorbidity se vyskytuje u schizofrenie s nástupem v dětství. Schizophr Res. 2006;88:90-95.
37. Said Q. Real world impact of second-generation antipsychotics on weight gain in an adolescent population. Presented on the 159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; San Diego, Calif; May 19-23, 2007.
38. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, et al. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry. 2005;162:947-953.
39. Shaw P, Sporn A, Gogtay N, et al. Childhood-onset schizofrenia: Dvojitě zaslepené, randomizované srovnání klozapin-olanzapin. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:721-730.
40. Sikich L. Léčba poruch spektra schizofrenie s časným nástupem (TEOSS): výsledky účinnosti. Prezentováno na 47. výročním zasedání nového oddělení klinického hodnocení léčiv, Národní ústav duševního zdraví; Boca Raton, Fla; 11.-14. června 2007.
41. Sikich L, Hamer RM, Bashford RA, Sheitman BB, Lieberman JA. Pilotní studie risperidonu, olanzapinu a haloperidolu u psychotické mládeže: dvojitě zaslepená, randomizovaná, 8týdenní studie. Neuropsychopharmacology. 2004;29:133-145.
42. Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, et al. Účinnost olanzapinu, kvetiapinu, risperidonu a ziprasidonu u pacientů s chronickou schizofrenií po vysazení předchozího atypického antipsychotika. Am J Psychiatrie. 2006;163:611-622.
43. Weiden PJ, Newcomer JW, Loebel AD, Yang R, Lebovitz HE. Dlouhodobé změny hmotnosti a plazmatických lipidů během udržovací léčby ziprasidonem. Neuropsychopharmacology. 2007 Jul 18; (epub ahead of print).
44. Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, McGorry PD. Rizikové faktory psychózy u ultravysoce rizikové skupiny: psychopatologie a klinické příznaky. Schizophr Res. 2004;67:131-142.