Chemická struktura aspirinu
Aspirin
Aspirin, neboli kyselina acetylsalicylová (IPA: [əsɛtlʊsæləˈsɪlɪk ˈsæsɪd]), (acetosal) je lék z čeledi salicylátů, často používaný jako analgetikum (k úlevě od drobných bolestí), antipyretikum (ke snížení horečky) a jako protizánětlivé léčivo. Má také protidestičkový („ředění krve“) účinek a používá se v dlouhodobých, nízkých dávkách k prevenci infarktu a vzniku trombu v hyperkoagulačních stavech (např. u rakoviny).
Dlouhodobé užívání nízkých dávek aspirinu nevratně blokuje tvorbu tromboxanu A2 v krevních destičkách, což má inhibiční účinek na agregaci krevních destiček. Tato antikoagulační vlastnost ho činí užitečným pro snížení výskytu srdečních infarktů. Aspirin vyrobený pro tento účel se často dodává ve formě 75 nebo 81 mg dispergovatelných tablet a někdy se nazývá „junior aspirin“ nebo „baby aspirin“. Vysoké dávky aspirinu se také podávají bezprostředně po akutním srdečním infarktu. Tyto dávky mohou také inhibovat syntézu protrombinu, a proto mohou vyvolat druhý a odlišný antikoagulační účinek, ale to není dobře známo.
Jeho primárními nežádoucími nežádoucími účinky, zejména ve vyšších dávkách, jsou gastrointestinální potíže (včetně vředů a krvácení do žaludku) a tinnitus. Dalším nežádoucím účinkem, vzhledem k jeho antikoagulačním vlastnostem, je zvýšené krvácení u menstruujících žen. Protože se zdá, že existuje korelace mezi aspirinem a Reyovým syndromem u dětí mladších přibližně 12 let, aspirin se již nepoužívá ke kontrole chřipkových příznaků nebo příznaků planých neštovic u nezletilých.
Aspirin byl prvním objeveným členem skupiny léků známých jako nesteroidní, protizánětlivé léky (NSAID), z nichž ne všechny jsou salicyláty, ačkoliv všechny mají podobné účinky a podobný mechanismus účinku.
Aspirin jako generická ochranná známka
Obchodní značku Aspirin zavedla německá společnost Bayer. V některých zemích se název používá spíše jako obecný název léku než jako ochranná známka výrobce. V zemích, kde Aspirin zůstává ochrannou známkou, se jako obecný termín používá iniciála ASA (pro kyselinu acetylsalicylovou).
Název „aspirin“ se skládá z a- (z acetylové skupiny) -spir- (z rostlinného rodu Spiraea) a -in (v té době běžný konec pro drogy). Bylo také uvedeno, že název vznikl jiným způsobem. „As“ odkazující na AcetylSalicylic a „pir“ v odkazu na jednoho z vědců, který byl schopen jej izolovat v krystalické formě, Raffaele Piria. A konečně „in“, protože to byl v té době běžný konec pro drogy.
6. března 1899 ji Bayer zaregistroval jako ochrannou známku. Německá společnost však ztratila právo používat ochrannou známku v mnoha zemích, protože Spojenci po první světové válce zabavili a dále prodali její zahraniční majetek. Právo používat „Aspirin“ ve Spojených státech (spolu se všemi ostatními ochrannými známkami Bayer) koupila od americké vlády firma Sterling Drug v roce 1918. Ještě před vypršením patentu na tento lék v roce 1917 nebyl Bayer schopen zabránit konkurentům v kopírování vzorce a používání názvu jinde, takže se zaplaveným trhem nebyla veřejnost schopna rozpoznat, že „Aspirin“ pochází pouze od jednoho výrobce. Sterling následně nebyl schopen zabránit tomu, aby byl „Aspirin“ v roce 1921 u amerického federálního soudu prohlášen za generizovanou ochrannou známku. Firma Sterling byla nakonec v roce 1994 odkoupena firmou Bayer, ale to americkou ochrannou známku neobnovilo. Jiné země (například Kanada a mnoho zemí Evropy) stále považují „Aspirin“ za chráněnou ochrannou známku.
Krystaly kyseliny acetylsalicylové
Hippokrates, řecký lékař, psal v 5. století př. n. l. o hořkém prášku získaném z vrbové kůry, který by mohl zmírnit bolesti a bolesti a snížit horečky. Tento lék je zmiňován i v textech ze starověkého Sumeru, Libanonu a Asýrie. Čerokíové a další domorodí Američané používali infuzi kůry při horečce a dalších léčebných účelech po staletí. Léčivou částí rostliny je vnitřní kůra a používala se jako lék proti bolesti při různých neduhech. Reverend Edward Stone, farář z Chipping Norton, Oxfordshire, Anglie, poznamenal v roce 1763, že kůra vrby byla účinná při snižování horečky.
Aktivní extrakt kůry, zvaný salicin, podle latinského názvu pro vrbu bílou (Salix alba), izolovali do krystalické formy v roce 1828 Henri Leroux, francouzský lékárník, a Raffaele Piria, italský chemik. Piria dokázal látku přeměnit na cukr a druhou složku, která se při oxidaci stává [[kyselina salicylová*
Kyselina salicylová byla také izolována německými výzkumníky v roce 1839 z byliny sladkokyselé (Filipendula ulmaria, dříve klasifikovaná jako Spiraea ulmaria). I když byl jejich extrakt poněkud účinný, způsoboval také zažívací potíže, jako je podráždění žaludku a krvácení a průjem, a dokonce i smrt při konzumaci ve vysokých dávkách.
Francouzský chemik Charles Frederic Gerhardt jako první připravil kyselinu acetylsalicylovou (budoucí aspirin) v roce 1853. V průběhu své práce na syntéze a vlastnostech různých anhydridů kyseliny smíchal acetylchlorid se sodnou solí kyseliny salicylové (salicylát sodný). Následovala rázná reakce a výsledná tavenina brzy ztuhla. Protože v té době neexistovala žádná strukturní teorie, Gerhardt sloučeninu nazval „salicylicko-acetanhydrid“ (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Když se Gerhardt pokusil rozpustit tuhou látku ve zředěném roztoku uhličitanu sodného, okamžitě se rozložila na sodné soli kyseliny salicylové a octové. Tato příprava aspirinu („salicylicko-acetanhydrid“) byla jednou z mnoha reakcí, které Gerhardt provedl pro svou práci o anhydridech a dále se jí nezabýval.
O šest let později v roce 1859 získal von Gilm analyticky čistou kyselinu acetylsalicylovou (nazval ji „acetylirte Salicylsäure“) reakcí kyseliny salicylové a acetylchloridu. V roce 1869 Schröder, Prinzhorn a Kraut (Prinzhornovi se v článku připisuje provedení experimentů) zopakovali jak Gerhardtovu (ze salicylátu sodného), tak i von Gilmovu (z kyseliny salicylové) syntézu a dospěli k závěru, že obě reakce dávají stejnou sloučeninu – kyselinu acetylsalicylovou. Jako první jí přiřadili správnou strukturu s acetylovou skupinou napojenou na fenolový kyslík.
V roce 1897 Felix Hoffmann, chemik firmy Friedrich Bayer & Co. získal kyselinu acetylsalicylovou reakcí kyseliny salicylové a acetanhydridu, tedy v podstatě opakováním Gilmova/Krautova postupu, ale náhradou acetanhydridu za acetylchlorid. Tato syntéza posloužila jako základ pro Bayerova tvrzení o objevu aspirinu. Podle legendy zveřejněné Bayerem Hoffmann část vzorce vyrobil a dal ho svému otci, který trpěl bolestmi artritidy a nemohl vystát vedlejší účinky kyseliny salicylové. Mnohem později v roce 1949 jiný Bayerův výzkumník Arthur Eichengrün prosadil svou vlastní prioritu jako objevitel aspirinu (podrobnosti o sporech mezi Hoffmannem a Eichengrünem viz níže). Tento argument do značné míry zamlžil skutečnou historii aspirinu, jehož původ nespočívá ve farmaceutickém průmyslu, ale v dřívějším akademickém výzkumu. Navzdory skutečnosti, že čistý aspirin byl syntetizován von Gilmem a Krautovou skupinou mnoho let před Hoffmannem (viz výše), Bayer nadále trvá na tom, že „Účinná látka v Aspirinu®, kyselina acetylsalicylová, byla poprvé syntetizována v chemicky čisté a tedy stabilní formě v roce 1897 mladým chemikem pracujícím pro Bayera, doktorem Felixem Hoffmannem“.
Německý patentový úřad však odmítl Bayerovi udělit patent na kyselinu acetylsalicylovou s odůvodněním, že ani výrobek, ani proces přípravy nebyly nové. V roce 1905 Bayer zažaloval v Británii Chemische Fabrik von Heyden za porušení britského patentu na aspirin, který mu byl udělen v roce 1900. Hayden tvrdil, že existující předchozí umění, zejména Krautovo dílo, zneplatnilo Bayerův patent. Bayer argumentoval tím, že jako první připravovali čistou formu aspirinu. Soudce dal Haydenovi za pravdu a zrušil Bayerův patent. Podobný boj se odehrál u obvodního soudu v Chicagu; nicméně v USA byl Bayerův patent v roce 1909 potvrzen. To vytvořilo situaci, kdy byl aspirin v USA třikrát dražší než v Kanadě a desetkrát dražší než v Evropě, a vedlo k nekontrolovanému pašování aspirinu, který se Bayer neúspěšně snažil zadržet.
Bayer začal uvádět aspirin na trh v červenci 1899. Byl uváděn na trh vedle dalšího z Hoffmannových produktů, acetylovaného derivátu morfinu zvaného „Heroin“, který vynalezl 11 dní po aspirinu [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]. Heroin byl zpočátku úspěšnější ze dvou léků proti bolesti a všeobecně se věřilo, že je zdravější než aspirin. Ale jak se nedostatek závislosti na heroinu stával zřejmějším, aspirin vystoupil do popředí. Aspirin byl původně prodáván jako prášek (stále preferovaná forma v mnoha evropských zemích) a měl okamžitý úspěch; v roce 1914 Bayer představil aspirinové tablety.
Reklama na Asprin, Heroin, Lycetol, Salophen
Vzniklo několik nároků na vynález kyseliny acetylsalicylové. Kyselina acetylsalicylová byla již v roce 1897 vyráběna společností Chemische Fabrik von Heyden Company, i když bez obchodní značky [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]. Nový uchazeč o titul objevitele aspirinu se objevil v roce 1949. Arthur Eichengrün, kterému bylo 81 let „tvrdil, že pověřil Hoffmanna syntézou
kyseliny acetylsalicylové a že ten tak učinil, aniž by znal účel práce“. V roce 2000 Walter Sneader z University of Strathclyde v Glasgow případ znovu přezkoumal a dospěl k závěru, že „Arthur Eichengrün mluvil pravdu, když napsal, že kyselina acetylsalicylová byla
syntetizována pod jeho vedením a že lék by bez jeho zásahu nebyl v roce 1899 zaveden“. Následně ve své polemice se Sneaderem Axel Helmstaedter,
generální tajemník Mezinárodní společnosti pro historii farmacie, poznamenal, že Sneader nepřipsal několik dřívějších publikací, které podrobně rozebíraly spor mezi Hoffmannem a Eichengrünem, přičemž většina historiků o Eichengrünově účtu pochybovala. Bayer v tiskové zprávě Sneaderovi oponoval, že podle záznamů zastávali Hoffmann a Eichengrün stejné pozice a Eichengrün nebyl Hoffmannovým nadřízeným. Hoffmann byl na americkém patentu uveden jako vynálezce, což Sneader nezmínil. Eichengrün, který opustil Bayer v roce 1908, měl mnohonásobné možnosti nárokovat si prioritu a nikdy před rokem 1949 to neudělal; ani neuplatnil, ani neobdržel žádné procento ze zisku z prodeje aspirinu.
Mechanismus účinku aspirinu a podobných léků nazývaných NSAID byl objasněn až v 70. letech 20. století (viz níže).
Syntéza aspirinu je klasifikována jako esterifikační reakce, kdy alkoholová skupina z kyseliny salicylové reaguje s kyselinou (acetylanhydridem) za vzniku esteru. Aspirin je komerčně syntetizován dvoufázovým procesem. Nejprve se fenol (obvykle extrahovaný z uhelného dehtu) ošetří sodnou bází, která vytvoří fenoxid sodný, který pak za vysoké teploty a tlaku reaguje s oxidem uhličitým za vzniku salicylátu, který je okyselen, čímž vzniká kyselina salicylová. Tento proces je znám jako Kolbeho-Schmittova reakce.
Kyselina salicylová se pak acetyluje pomocí acetanhydridu octového, čímž se získá jako vedlejší produkt aspirin a kyselina octová. Je to běžný experiment prováděný v praxi organické chemie na vysokých školách a obecně má tendenci vytvářet nízké výnosy kvůli relativní obtížnosti jeho extrakce z vodného stavu. Trik, jak dosáhnout toho, aby reakce fungovala, spočívá v okyselení kyselinou fosforečnou a zahřívání činidel pod zpětným chladem vroucí vodní lázní po dobu 40 až 60 minut.
Původní syntéza aspirinu z kyseliny salicylové zahrnovala acetylaci acetylchloridem. Bohužel, vedlejším produktem z toho je kyselina chlorovodíková, která je žíravá a nebezpečná pro životní prostředí. Jak bylo popsáno výše, později se zjistilo, že acetanhydrid byl lepším acylačním činidlem, přičemž vznikla vedlejší produkt kyselina octová, která nemá nežádoucí vlastnosti kyseliny chlorovodíkové a může být také recyklována. Metoda kyselina salicylová/acetanhydrid se běžně používá v bakalářských učebních laboratořích.
Formulace obsahující vysoké koncentrace aspirinu často voní jako ocet. Je to proto, že aspirin může za vlhkých podmínek projít autokatalytickou degradací na kyselinu salicylovou, čímž vzniká kyselina salicylová a kyselina octová.
Kyselá disociační konstanta (pKa) kyseliny acetylsalicylové je 3,5 při 25 °C. ASA, jako slabá kyselina, disociuje, jak ukazuje následující reakční rovnice:
V roce 1971 britský farmakolog John Robert Vane, který byl tehdy zaměstnán na Royal College of Surgeons v Londýně, prokázal, že aspirin potlačil produkci prostaglandinů a tromboxanů. Za tento výzkum mu byla v roce 1982 udělena Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu a zároveň rytířský titul.
Schopnost aspirinu potlačovat tvorbu prostaglandinů a tromboxanů je dána jeho nekonkurenceschopnou a nevratnou inhibicí enzymu cyklooxygenázy (COX). Cyklooxygenáza je nezbytná pro syntézu prostaglandinů a tromboxanu. Aspirin působí jako acetylující látka, kdy je acetylová skupina kovalentně navázána na serinové reziduum v aktivním místě enzymu COX. Tím se aspirin liší od jiných NSAID (jako je diklofenak a ibuprofen), které jsou reverzibilními inhibitory.
Prostaglandiny jsou lokální hormony (parakrin), které se tvoří v těle a mají v těle různé účinky, mimo jiné včetně přenosu informací o bolesti do mozku, modulace hypotalamického termostatu a zánětu.
Tromboxany jsou zodpovědné za agregaci krevních destiček, které vytvářejí krevní sraženiny. Srdeční záchvaty jsou primárně způsobeny krevními sraženinami a jejich snížení zavedením malého množství aspirinu bylo považováno za účinný lékařský zákrok. Vedlejším účinkem tohoto jevu je snížení schopnosti srážení krve obecně a nadměrné krvácení může být důsledkem užívání aspirinu.
3D model chemické struktury aspirinu
Existují nejméně dva různé typy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Aspirin ireverzibilně inhibuje COX-1 a modifikuje enzymatickou aktivitu COX-2. Za normálních okolností COX-2 produkuje prostanoidy, z nichž většina je prozánětlivá. Aspirinem modifikovaný COX-2 produkuje lipoxiny, z nichž většina je protizánětlivá. Byly vyvinuty novější NSAID léky zvané COX-2 selektivní inhibitory, které inhibují pouze COX-2, s nadějí na snížení gastrointestinálních vedlejších účinků.
Nicméně několik nových selektivních inhibitorů COX-2 bylo nedávno staženo poté, co se objevily důkazy, že inhibitory COX-2 zvyšují riziko srdečního infarktu. Navrhuje se, aby endoteliální buňky vystýlající mikrovaskulaturu v těle exprimovaly COX-2 a selektivní inhibicí COX-2 byly sníženy hladiny prostaglandinů (konkrétně PGI2; prostacyklinu), pokud jde o hladiny tromboxanu, protože COX-1 v krevních destičkách není ovlivněn. Tím se snižuje ochranný antikoagulační účinek PGI2, což zvyšuje riziko trombu a s tím spojených srdečních infarktů a dalších oběhových potíží. Protože destičky nemají žádnou DNA, nejsou schopny syntetizovat nové COX, jakmile aspirin tento enzym nevratně inhibuje, což je důležitý rozdíl oproti reverzibilním inhibitorům.
Novější data naznačují, že kyselina salicylová a její deriváty budou modulovat signalizaci NFκB.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] NFκB je komplex transkripčního faktoru, který hraje ústřední roli v mnoha biologických procesech, včetně zánětu.
Kromě toho se doporučuje aspirin (nízká dávka, 75-81 mg denně) pro prevenci:
U dospělých se při horečce nebo artritidě obvykle užívají dávky 300 až 1000 mg čtyřikrát denně, maximální dávka je 8000 mg denně. Správná dávka aspirinu závisí na průběhu onemocnění, které se léčí. Například při léčbě revmatické horečky se historicky používaly dávky blížící se maximální denní dávce. K prevenci infarktu myokardu u osob s prokázaným nebo suspektním onemocněním koronárních tepen postačují dávky již od 75 mg denně (případně ještě nižší).
U osob mladších 12 let se dříve dávka měnila s věkem, ale aspirin se již u dětí běžně nepoužívá kvůli spojitosti s Reyovým syndromem; místo něj se nyní používá paracetamol nebo jiná NSAID, jako je Ibuprofen. Kawasakiho choroba zůstává jednou z mála indikací pro užívání aspirinu u dětí, u nichž byl aspirin zpočátku podáván v dávce 7,5-12,5 mg/kg tělesné hmotnosti čtyřikrát denně po dobu až dvou týdnů a poté pokračoval v dávce 5 mg/kg jednou denně po dobu dalších šesti až osmi týdnů.
Nebezpečí nízkých dávek aspirinu
Kontraindikace a upozornění
Aspirin může interagovat s některými jinými léky. Některé léky, například léky používané při cukrovce, jsou vázány plazmatickými bílkovinami v krevním zásobení, a proto nemohou volně reagovat se svými cíli. Aspirin je však může vytlačit z plazmatických bílkovin, což vede k předávkování léky. Aspirin má stejný účinek na antikoagulancia.
Předávkování aspirinem může být akutní nebo chronické. Při akutní otravě se užívá jedna velká dávka, při chronické otravě se užívají nadterapeutické dávky po určitou dobu. Akutní předávkování má úmrtnost 2%. Chronické předávkování je častěji smrtelné s úmrtností 25%; chronické předávkování může být zvlášť závažné u dětí.
Předávkování aspirinem má potenciálně závažné následky, které někdy vedou k významné morbiditě a mortalitě. Pacienti s mírnou intoxikací mají často nevolnost a zvracení, bolesti břicha, letargii, tinitus a závratě. Významnější příznaky se objevují u závažnějších otrav a zahrnují hypertermii, tachypnoe, respirační alkalózu, metabolickou acidózu, hyperkalemii, hypoglykémii, halucinace, zmatenost, záchvaty, mozkový edém a kóma. Nejčastější příčinou úmrtí po předávkování aspirinem je kardiopulmonální zástava obvykle způsobená plicním edémem.
Toxická dávka aspirinu je obecně považována za vyšší než 150 mg na kg tělesné hmotnosti. Středně závažná toxicita se vyskytuje při dávkách do 300 mg/kg, závažná toxicita se vyskytuje mezi 300 až 500 mg/kg a potenciálně smrtelná dávka je vyšší než 500 mg/kg. To odpovídá mnoha desítkám běžných 325mg tablet, v závislosti na tělesné hmotnosti. Upozorňujeme, že děti nesnášejí tolik aspirinu na jednotku tělesné hmotnosti jako dospělí, a to ani v případě, že je aspirin indikován. Pokyny na etiketě je třeba pečlivě dodržovat.
Všichni pacienti s předávkováním musí být okamžitě převezeni do nemocnice.
Počáteční léčba akutního předávkování zahrnuje žaludeční dekontaminaci pacienta. Toho se dosáhne podáním aktivního uhlí, které adsorbuje aspirin v gastrointestinálním traktu. Žaludeční pumpy se již běžně nepoužívají při léčbě otrav, ale někdy se o nich uvažuje, pokud pacient požil potenciálně smrtelné množství až 1 hodinu předtím. Opakované dávky aktivního uhlí byly navrženy jako prospěšné při předávkování aspirinem. Provedená studie zjistila, že opakovaná dávka aktivního uhlí nemusí mít významnou hodnotu. Většina toxikologů však podá další aktivní uhlí, pokud se sérové hladiny salicylátů zvyšují.
Pacienti jsou sledováni, dokud není stanovena jejich maximální hladina salicylátu v krvi. Hladiny v krvi se obvykle provádějí 4 hodiny po požití a poté každé 2 hodiny ke stanovení maximální hladiny. Maximální hladiny lze použít jako vodítko pro očekávané toxické účinky.
Proti otravě salicyláty neexistuje žádné antidotum. Časté krevní testy se provádějí za účelem kontroly metabolických, salicylátů a hladin krevního cukru; hodnocení krevního plynu v arteriích se provádí za účelem testování respirační alkalózy a metabolické acidózy. Pacienti jsou sledováni a často léčeni podle svých individuálních příznaků, pacientům může být podáván chlorid draselný intravenózně k potlačení hypokalémie, glukóza k obnovení hladiny krevního cukru, benzodiazepiny pro jakoukoli záchvatovou aktivitu, tekutiny pro dehydrataci a hlavně hydrogenuhličitan sodný k obnovení citlivé pH rovnováhy v krvi. Hydrogenuhličitan sodný má také vliv na zvýšení pH moči, což zase zvyšuje vylučování salicylátu. Navíc může být provedena hemodialýza za účelem zlepšení odstranění salicylátu z krve. Hemodialýza se obvykle používá u těžce otrávených pacientů; například pacienti s výrazně vysokou hladinou salicylátu v krvi, významné neurotoxicity (agitovanost, kóma, křeče), selhání ledvin, plicní edém, nebo kardiovaskulární nestability jsou hemodialyzovány. Hemodialýza má také výhodu obnovení elektrolytů a acidobazických abnormalit; hemodialýza je často život zachraňující u těžce nemocných pacientů.
Pokud bylo předávkování úmyslné, měl by pacient podstoupit psychiatrické vyšetření, stejně jako u každého pokusu o sebevraždu.
V pozdější části 20. století počet otrav salicyláty klesal hlavně kvůli popularitě jiných volně prodejných analgetik, jako je paracetamol. V roce 2000 bylo ve Spojených státech hlášeno 52 úmrtí v souvislosti s jednosložkovým aspirinem. Ve všech případech kromě tří však byly důvodem požití smrtelných dávek úmyslné, převážně sebevraždy.
Výzkum prevence rakoviny
Úloha, kterou by aspirin mohl mít při snižování výskytu některých druhů rakoviny, byla předmětem mnoha studií. Vzhledem k vedlejším účinkům NSAID na zvýšené krvácení do gastrointestinálního traktu a výskyt srdečních onemocnění však v současné době neexistuje žádné lékařské doporučení používat tyto léky ke snižování výskytu rakoviny.
Aspirin může být použit u koček, ale pouze pod přísným dohledem veterináře, protože aspirin má biologický poločas 3 dny u koček (kočky mají problémy s odbouráváním aspirinu). Psi mohou také používat aspirin pod přísným dohledem veterináře, i když psi jsou náchylnější ke krvácení z gastrointestinálního traktu způsobenému aspirinem než lidé. Aspirin se obecně nedoporučuje pro domácí zvířata, i když, protože existují mnohem bezpečnější alternativy pro úlevu od bolesti a aspirin působí na několik dalších léků včetně kortizonů, digoxinu, některých antibiotik, fenobarbitalu a furosemidu (Lasix).
Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobamidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, pethidin, tramadol, pentadol
Aminofenazon, metamizol, fenazon
Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404
Paracetamol (acetaminofen), fenacetin
Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Mefenamic Acid, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indomethacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam
Aspirin (kyselina acetylsalicylová), diflunisal, ethenzamid, salicin
Diklofenak, Etodolac, Indometacin, Nabumetone, Sulindac
Karprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Suprofen, kyselina Tiaprofenová
Celekoxib, Etorikoxib, Parekoxib, Rofekoxib, Valdekoxb, Lumiracoxib
Diklofenak, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam, Suprofen