Tay-Sachsova choroba (zkráceně TSD, také známá jako „GM2 gangliosidóza“) je genetická porucha, smrtelná ve své nejčastější variantě známé jako Infantilní Tay-Sachsova choroba. TSD se dědí autosomálně recesivním způsobem. K onemocnění dochází, když se v nervových buňkách v mozku hromadí škodlivá množství derivátu mastných kyselin zvaného gangliosid. Gangliosidy jsou přítomny v lipidech, což jsou složky buněčných membrán, a gangliosid GM2, zapletený do Tay-Sachsovy choroby, je zvláště častý v nervové tkáni mozku.
Onemocnění je pojmenováno po britském oftalmologovi Warrenu Tayovi, který poprvé popsal červenou skvrnu na sítnici oka v roce 1881, a americkém neurologovi Bernardu Sachsovi, který popsal buněčné změny Tay-Sachse a v roce 1887 zaznamenal zvýšenou prevalenci u východoevropské židovské (aškenázské) populace. Bylo naznačeno, že nositelé Tay-Sachse (ti s jednou vadnou verzí HEXA a jedním normálním genem) mohou mít selektivní výhodu, ale to nebylo nikdy prokázáno.
Výzkum z konce 20. století prokázal, že Tay-Sachsova choroba je způsobena mutacemi na genu HEXA na chromozomu 15. Bylo objeveno velké množství mutací HEXA a nové jsou stále hlášeny. Tyto mutace dosahují významné frekvence v několika populacích. Francouzští Kanaďané z jihovýchodního Quebecu a Cajunové z jižní Louisiany mají přenosovou frekvenci podobnou jako aškenázští Židé, ale nesou jinou mutaci. Většina mutací HEXA je vzácná a nevyskytuje se v geneticky izolovaných populacích. Nemoc se může potenciálně objevit dědictvím dvou nepříbuzných mutací v genu HEXA, od každého rodiče jedné.
Všichni pacienti s Tay-Sachs mají „třešňově červenou“ skvrnu v zadní části očí (sítnice).
Zdá se, že kojenci s Tay-Sachsovou chorobou se prvních šest měsíců života vyvíjejí normálně. Poté, jak se nervové buňky nafukují gangliosidy, dochází k neustálému zhoršování duševních a fyzických schopností. Dítě oslepne, ohluchne a nedokáže polykat. Svaly začnou atrofovat a nastupuje ochrnutí. Smrt obvykle nastává před dosažením pěti let věku.
Extrémně vzácná juvenilní Tay-Sachsova choroba se obvykle vyskytuje u dětí mezi dvěma a deseti lety. Vyvíjejí se kognitivní, motorické, řečové a polykací obtíže, nestabilní chůze (ataxie) a spasticita. Pacienti s juvenilní TSD obvykle umírají mezi 5-15 lety.
Vzácná forma poruchy, známá jako Tay-Sachsova choroba s nástupem u dospělých nebo pozdní Tay-Sachsova choroba (LOTS), se vyskytuje u pacientů ve věku od 20 do 30 let. LOTS je často chybně diagnostikována a obvykle není smrtelná. Je charakterizována nejistou chůzí a progresivním neurologickým zhoršením. Příznaky LOTS, které se vyskytují v dospívání nebo v rané dospělosti, zahrnují potíže s řečí (dysartrie), potíže s polykáním (dysfagie), nejistou chůzi (ataxie), spasticitu, kognitivní pokles a psychiatrické onemocnění, zejména psychózu podobnou schizofrenii.
Pacienti s MNOŽSTVÍMI se často stávají v dospělosti upoutanými na invalidní vozík, ale mnozí žijí plnohodnotný dospělý život, pokud se jim přizpůsobí psychiatrické a fyzické obtíže. Psychiatrické příznaky a záchvaty lze kontrolovat pomocí léků.
Onemocnění je způsobeno nedostatečnou aktivitou enzymu zvaného hexosaminidáza A, který katalyzuje biologický rozklad derivátů mastných kyselin známých jako gangliosidy. Gangliosidy jsou vytvářeny a biologicky rychle odbourávány v raném věku, jak se vyvíjí mozek. Pacienty a přenašeče Tay-Sachsovy choroby lze identifikovat jednoduchým krevním testem, který měří aktivitu hexosaminidázy A. Alela pro TSD je recesivní, což znamená, že oba rodiče musí být přenašeči, aby se vytvořilo postižené dítě; i v takovém případě existuje pouze 25% pravděpodobnost, že dítě s TSD bude mít. V případě potřeby je k dispozici prenatální sledování těhotenství.
Tay-Sachsova choroba se dědí autosomálně recesivním způsobem, jak je znázorněno výše.
Onemocnění je výsledkem mutací na chromozomu 15 v genu HEXA kódujícím alfa podjednotku lysozomálního enzymu beta-N-acetylhexosaminidázy A. Tento enzym je nezbytný pro štěpení N-galaktosaminu z GM2 gangliosidů v mozkových a nervových buňkách.
V genu HEXA bylo dosud identifikováno více než 90 mutací a stále jsou hlášeny nové mutace. Tyto mutace zahrnovaly inzerci a delece páru bází, mutace v místě splice, bodové mutace a další složitější vzorce. Každá z těchto mutací mění proteinový produkt, a tím nějakým způsobem inhibuje funkci enzymu.
Například inzerce čtyř párů bází v exonu 11 (1278insTATC) má za následek změnu čtecího rámce pro gen HEXA. Tato mutace je nejrozšířenější mutací v aškenázské židovské populaci a vede k infantilní formě Tay-Sachsovy choroby. Nesouvisející mutace v exonu 11, jednobodová transpozice C do G, se vyskytuje s podobnou frekvencí v rodinách s francouzsko-kanadským a cajunským původem a má stejný účinek.
Onemocnění může potenciálně vzniknout z dědičnosti dvou nepříbuzných mutací v genu HEXA, jedné od každého rodiče. Klasická infantilní TSD vede k tomu, že dítě zdědilo mutace od obou rodičů, které zcela inaktivují biologický rozklad gangliosidů. Pozdní nástup forem onemocnění se objevuje kvůli různorodé mutační bázi. Pacienti mohou být technicky heterozygoté, ale se dvěma různými mutacemi HEXA, které oba nějakým způsobem inaktivují, mění nebo inhibují aktivitu enzymů. Když má pacient alespoň jednu kopii genu HEXA, která stále umožňuje nějakou aktivitu hexosaminidázy A, nastává pozdější forma onemocnění.
U populací s vysokou četností přenašečů TSD se doporučuje genetické poradenství, aby bylo možné provést genetické testy ke zjištění přenašečství. O preimplantační genetické diagnóze lze uvažovat u párů, kde jsou oba přenašeči. V zemích, kde je selektivní potrat legální, lze o této metodě uvažovat.
V ortodoxních židovských kruzích provádí organizace Dor Ješorim anonymní screeningový program, který zabraňuje stigmatizaci nositelů a zároveň snižuje míru homozygozity v této populaci.
Proaktivní testování bylo celkem účinné při eliminaci výskytu Tays-Sachs mezi aškenázskými Židy. Z 10 dětí narozených s Tay-Sachs v Severní Americe v roce 2003 nebylo žádné Židovské dítě. V Izraeli se s Tay-Sachs narodilo v roce 2003 pouze jedno dítě a předběžné výsledky z počátku roku 2005 ukázaly, že se s ním v roce 2004 nenarodilo žádné.
V současné době neexistuje způsob, jak TSD vyléčit nebo léčit. I při nejlepší péči děti s Infantile TSD zemřou do pěti let věku a postup pozdního nástupu TSD lze pouze zpomalit, nikoli zvrátit. Výzkum však stále probíhá a zkoumá se několik metod léčby, i když přetrvávají značné překážky, než se některá z nich dostane přes experimentální fáze.
První léčebnou metodou, kterou vědci zkoumali, byla enzymatická substituční terapie, při níž se pacientovi vstříkne funkční Hex A, aby se nahradil chybějící enzym, což je proces podobný inzulinovým injekcím. Zjistilo se však, že enzym je příliš velký na to, aby mohl projít z krve do mozku přes hematoencefalickou bariéru, kdy se v cévách v mozku vytvoří spoje tak malé, že mnoho toxických (nebo velkých) molekul nemůže vstoupit do nervových buněk a způsobit poškození.
Výzkumníci se také pokusili vštípit Hex A do mozkomíšního moku, který zaplavuje mozek. Neurony však nejsou schopny efektivně přijmout velký enzym, ani když je umístěn vedle buňky, takže léčba je stále neúčinná.
Nejnovější možností, kterou vědci zkoumali, je genová terapie. Vědci se však stále domnívají, že jsou roky vzdáleni technologii přenosu genů do neuronů, což by podle nich bylo stejně těžké jako transport enzymu. V současnosti většina výzkumů zahrnujících genovou terapii zahrnuje vývoj metody využití virového vektoru k přenosu nové DNA do neuronů. Pokud by byly vadné geny nahrazeny v celém mozku, Tay Sachs by teoreticky mohl být vyléčen.
Další vysoce experimentální metody, které se zkoumají, zahrnují manipulaci s mozkovým metabolismem GM2 gangliosidů. Jeden experiment ukázal, že pomocí enzymu sialidázy lze genetický defekt účinně obejít a GM2 gangliosidy metabolizovat téměř bezvýznamně. Pokud se podaří vyvinout bezpečnou farmakologickou léčbu způsobující zvýšenou expresi lysosomální sialidázy v neuronech, mohla by se na obzoru objevit nová forma terapie, v podstatě léčící nemoc.
Terapie zkoumané pro pozdní nástup TSD zahrnují léčbu lékem OGT 918 (Zavesca).
Historicky mají východoevropané židovského původu (aškenázští Židé) vysoký výskyt Tay-Sachs a dalších nemocí ukládání lipidů. Dokumentace Tay-Sachs v této židovské populaci sahá až do Evropy 15. století.
Přetrvávající kontroverzí je, zda heterozygoté, jedinci, kteří jsou nositeli jedné kopie genu, ale ve skutečnosti se u nich nemoc nevyvíjí, mají nějakou selektivní výhodu. Klasickým případem výhody heterozygotů je srpkovitá anémie a někteří badatelé argumentují, že být heterozygotou musí mít nějaký evoluční přínos i pro Tay-Sachse.
Jedna teorie říká, že být nositelem Tay-Sachs slouží jako forma ochrany proti tuberkulóze. Výskyt TBC v evropské židovské populaci byl velmi vysoký, částečně proto, že Židé byli nuceni žít v přeplněných podmínkách. Jiná teorie (Gregory Cochran) říká, že Tay-Sachs a další choroby ukládání lipidů, které jsou rozšířené u aškenázských Židů, mohou zvyšovat růst dendritů a podporovat vyšší inteligenci, pokud jsou přítomni v nosné formě, čímž poskytují selektivní výhodu v době, kdy aškenázští Židé byli omezeni na intelektuální povolání. (Viz aškenázská inteligence.) Ani jedna z těchto teorií nebyla prokázána. Jiné studie naznačují, že vysoký výskyt Tay-Sachs v židovské populaci je způsoben genetickým driftem a zakladatelskými účinky.
Ve Spojených státech je recesivním nositelem asi 1 z 27 až 1 z 30 aškenázských Židů. Francouzští Kanaďané a cajunská komunita v Louisianě mají výskyt podobný jako aškenázští Židé. Irští Američané mají šanci 1 z 50, že osoba je nositelem. V obecné populaci je výskyt nositelů (heterozygotů) asi 1 z 300.
Související články,Odkazy
Částečně na základě ‚Tay-Sachs Disease Information Page‘ Národního institutu neurologických poruch a cévní mozkové příhody