Methadon

Chemická struktura methadonu
Metadon

Metadon (Symoron, Dolophin, Amidon, Methadóza, Physeptone, Heptadon a mnoho dalších) je syntetický opioid, používaný z medicínského hlediska jako analgetikum a udržovací antidiabetikum pro použití u pacientů užívajících opioidy. Byl vyvinut v Německu v roce 1937. Ačkoli chemicky na rozdíl od morfinu nebo heroinu, methadon také působí na opioidové receptory, a tak vyvolává mnoho stejných účinků. Metadon se také používá při léčbě chronické bolesti vzhledem k jeho dlouhému trvání účinku a velmi nízkým nákladům. Koncem roku 2004 činily náklady na měsíční zásobu methadonu 20 dolarů, ve srovnání s ekvivalentním analgetickým množstvím meperidinu (pethidinu) za 120 dolarů, až 500 dolarů a více pro hydromorfon, morfin, fentanyl a oxykodon s prodlouženým uvolňováním (obchodní název OxyCodone(TM)).

Užitečnost metadonu v léčbě závislosti na opioidech je výsledkem několika faktorů. Má zkříženou toleranci s jinými opioidy včetně heroinu a morfinu, dlouhé trvání účinků s výsledkem, že perorální dávkování metadonu stabilizuje stav pacienta zastavením a prevencí abstinenčního syndromu z užívání opioidů a alespoň částečnou blokádou „návalu“ v důsledku intravenózní injekce heroinu, morfinu a podobných léků.

V současnosti vyrábí a distribuuje metadon řada farmaceutických společností, přičemž od března 2008 je ve Spojených státech dostupný pouze racemický hydrochlorid, ale tartrát a další soli v laevorotární formě (levomethadon, s obchodními názvy jako Polamidone, Heptadon atd.), která je účinnější a postrádá srdeční účinky jako prodloužený QT interval způsobený dextrorotární formou, jsou dostupné v Evropě i jinde. Hlavním výrobcem zůstává Mallinckrodt. Mallinckrodt prodává hromadný metadon většině výrobců generických přípravků a také distribuuje vlastní značkový produkt ve formě tablet, dispergovatelných tablet a perorálního koncentrátu pod názvem Methadose ve Spojených státech.

Metadon byl vyvinut v nacistickém Německu koncem třicátých let minulého století v očekávání možného nedostatku surového opia během nadcházející války a možných blokád nepřítelem, což by mělo za následek nedostatek morfinu a dalších opiátů pro vojenské i civilní obyvatelstvo. Byl testován lékařskými odborníky v německé armádě v letech 1939-40, ale bylo rozhodnuto, že je příliš toxický a příliš pravděpodobné, že se stane návykovým při opakovaném použití (habituation) pro použití v armádě a dalších organizacích.

Droga dostala obchodní název Dolophine z latinského dolor znamenající bolest (srov. Dipidolor pro piritramid, Dolantin pro pethidin a „-dol“ končící tolika obchodními a chemickými názvy pro analgetika všech typů v němčině, angličtině, francouzštině a dalších jazycích) a nebyla pojmenována ani na počest, ani osobně Adolfem Hitlerem, jak je podrobněji popsáno níže.

Dne 11. září 1941 Bockmühl a Ehrhart podali žádost o patent na syntetickou látku, kterou nazvali Hoechst 10820 nebo polamidon (název se v Německu stále běžně používá) a jejíž struktura neměla žádný vztah k morfinu nebo opiátovým alkaloidům (Bockmühl a Ehrhart, 1949).

Metadon byl do Spojených států zaveden v roce 1947 společností Eli Lilly and Company jako analgetikum (dali mu obchodní název Dolophine, který je nyní registrován v Roxane Laboratories). Od té doby je nejznámější pro své použití při léčbě narkotické závislosti. Velké množství neoficiálních důkazů bylo k dispozici „na ulici“, že by se metadon mohl ukázat jako účinný při léčbě odvykání heroinu a dokonce byl používán v některých nemocnicích. Teprve studie provedené na Rockefellerově univerzitě v New Yorku profesorem Vincentem Dolem, spolu s Marií Nyswanderovou a Mary Jeanne Kreekovou, ukázaly, že metadon byl systematicky zkoumán jako potenciální substituční terapie. Jejich studie zavedly zásadní změnu v názoru, že drogová závislost nemusí být nutně pouhou charakterovou vadou, ale spíše poruchou, kterou je třeba léčit stejně jako ostatní nemoci. Dosud byla metadonová udržovací terapie nejvíce systematicky studována a nejúspěšnější a politicky nejvíce polarizující ze všech farmakoterapií pro léčbu pacientů závislých na drogách.

Methadon (jako dolophin) poprvé vyrobila v USA společnost Mallinckrodt Pharmaceuticals, dceřiná společnost Tyco International se sídlem v St. Mallinckrodt držela patent až do začátku 90. let a stále je hlavním výrobcem.

Ve Spojených státech vznikla udržovací léčba metadonem z procesů v New Yorku v roce 1964 v reakci na dramatický a pokračující nárůst užívání heroinu a závislosti po druhé světové válce.

Výsledky prvních velkých studií ukázaly, že metadon by mohl účinně přerušit nedovolené užívání opioidů a snížit související náklady pro společnost, což jsou zjištění, která byla v souladu s pozdějším výzkumem a podpořena moderními poznatky o psychologických, sociálních a farmakologických mechanismech nedovolené závislosti na opioidech.

Přetrvávající, ale nepravdivá městská legenda tvrdí, že obchodní název „Dolophine“ byl vytvořen na počest Adolfa Hitlera jeho německými tvůrci, a někdy se dokonce tvrdí, že droga byla původně pojmenována „adolphine“ nebo „adolophine“ nebo „Dolphamine“. Toto tvrzení je stále prezentováno jako fakt scientologickou literaturou církve a bylo zopakováno hercem a vokálním scientologem Tomem Cruisem v rozhovoru pro Entertainment Weekly v roce 2005. Nicméně, jak časopis zdůraznil, není to pravda: název „Dolophine“ byl ve skutečnosti vytvořen po válce americkou větví Eli Lilly a pejorativní výraz „adolphine“ (nikdy skutečný název drogy) se objevil ve Spojených státech počátkem 70. let.

Methadon působí tak, že se váže na µ-opioidní receptor, ale má také určitou afinitu k NMDA ionotropnímu glutamátovému receptoru. Je metabolizován enzymy CYP3A4, CYP2B6 a CYP2D6, s velkou variabilitou mezi jednotlivci. Jeho hlavní cesta podání je orální. Mezi nežádoucí účinky patří kromě tolerance, závislosti a abstinenčních příznaků také hypoventilace, zácpa a mióza. Abstinence může být mnohem závažnější než u jiných opiátů trvající od dvou týdnů do šesti měsíců.

Metadon je plný agonista µ-opioidů. Metadon se také váže na glutamatergický NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptor, a tudíž působí jako antagonista receptorů proti glutamátu. Glutamát je primárním excitačním neurotransmiterem v CNS. NMDA receptory mají velmi důležitou roli v modulaci dlouhodobé excitace a tvorby paměti. Antagonisté NMDA jako dextromethorfan, ketamin a ibogain jsou studováni pro jejich roli při snižování rozvoje tolerance k opioidům a pro eliminaci závislosti/tolerance/abstinence, případně narušením paměťových obvodů. Působení jako antagonista NMDA může být jedním z mechanismů, kterým methadon snižuje touhu po opioidech a toleranci, a byl navržen jako možný mechanismus pro jeho odlišení účinnosti, pokud jde o léčbu neuropatické bolesti.

Metadon má pomalý metabolismus a velmi vysokou rozpustnost v tucích, takže má delší životnost než léky na bázi morfinu. Metadon má typický poločas vylučování 15 až 60 hodin s průměrem kolem 22. Rychlost metabolismu se však mezi jednotlivci velmi liší, až na faktor 100, a pohybuje se od pouhých 4 hodin až po 130 hodin, nebo dokonce 190 hodin. Tato variabilita je zřejmě způsobena genetickou variabilitou v produkci přidružených enzymů CYP3A4, CYP2B6 a CYP2D6. Delší poločas často umožňuje podávání pouze jednou denně v programech detoxikace a udržovací léčby heroinem. Pacienti, kteří metabolizují metadon rychle, mohou naopak potřebovat dávkování dvakrát denně, aby dosáhli dostatečného zmírnění příznaků a zároveň se vyhnuli nadměrným vrcholům a korytům koncentrací v krvi a souvisejícím účinkům. To může také u některých takových pacientů umožnit nižší celkové dávky. Analgetická aktivita je kratší než farmakologický poločas; dávkování pro tlumení bolesti obvykle vyžaduje více dávek denně (citace je nutná).

Toxické účinky předávkování lze léčit naloxonem.

Nejběžnější způsob podání na metadonové klinice je v racemickém perorálním roztoku, i když v Německu se tradičně používá pouze (R)-metadonový enantiomer, protože je zodpovědný za většinu žádoucích opioidních účinků. Ten je kvůli vyšším výrobním nákladům stále méně častý.

Metadon je dostupný v tradiční pilulce, sublingvální tabletě a dvou různých lékových formách určených k pití pacienta. Pitná forma zahrnuje tekutinu připravenou k výdeji a „disketu“, což je tableta určená k rozpuštění ve vodě pro perorální podání, používaná podobným způsobem jako Alka-Selter(TM). Nejběžnější je tekutá forma, protože umožňuje jemnější zrnitou titraci dávky. Metadon je téměř stejně účinný při perorálním podání jako při injekčním podání. Ve skutečnosti injekce metadonu nevede k „návalu“ jako u většiny opioidů, protože jeho mimořádně vysoký distribuční objem způsobuje, že se rozptyluje do dalších tkání v těle, zejména do tukové tkáně; vrcholové koncentrace v krvi je dosaženo zhruba ve stejnou dobu, ať už je lék aplikován injekčně nebo požit. I když se zdá, že existují určité nesrovnalosti, pokud jde o účinky pociťované od jednoho člověka k druhému, „nával“ podobných účinků byl občas některými hlášen. V nejlepším případě je většina perorálních a pilulkových přípravků léku jen stěží vhodná pro intravenózní injekci a možná se tím vysvětluje převažující postoj proti intravenóznímu podání.

Mezi nežádoucí účinky metadonu patří

Podle Národního centra pro zdravotní statistiku a také podle řady z roku 2006 v Charleston (WV) Gazette uvedli soudní lékaři metadon jako podíl na 3 849 úmrtích v roce 2004, oproti 790 v roce 1999. Přibližně 82% těchto úmrtí bylo uvedeno jako náhodná a většina úmrtí se týkala kombinací metadonu s jinými drogami (zejména benzodiazepiny).

Více informací o úmrtnosti spojené s metadonem naleznete na adrese Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA – U.S. Dept. of Health and Human Services).

Tolerance a závislost se stejně jako u jiných opioidních léků obvykle rozvíjí při opakovaných dávkách. Tolerance k různým fyziologickým účinkům metadonu se liší. Tolerance k analgezii se obvykle objevuje během prvních několika týdnů užívání; zatímco u respirační deprese, sedace a nevolnosti se objevuje přibližně během 5-7 dnů.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] K zácpě vyvolané metadonem nebo jinými opioidy není vytvořena tolerance; účinky však mohou být po čase méně závažné a často mohou být zmírněny zvýšeným příjmem vlákniny v potravě (ovoce a zelenina, obiloviny s vysokým obsahem vlákniny atd.) nebo doplňků stravy s obsahem vlákniny.[Jak odkaz a odkaz na shrnutí nebo text]

Fyzikální příznaky[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Kognitivní příznaky [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Abstinenční příznaky jsou obecně o něco méně závažné než u morfinu nebo heroinu v ekvivalentních dávkách, ale jsou výrazně delší; abstinenční příznaky metadonu mohou trvat několik týdnů i déle. Při vysokých udržovacích dávkách může náhlé ukončení léčby vést k abstinenčním příznakům popsaným jako „nejhorší představitelný abstinenční příznaky“, které trvají týdny až měsíce.

„… každý pacient metadonu vám vždy řekne … [jeden] může kopnout heroin kdykoliv, ale metadon … je něco jiného.

Jednou … [po] 72 hodinách … Byl jsem doslova na podlaze křičel moje střeva ven. Byl jsem [byl] převezen do nemocnice … Lékař, když si uvědomil můj stav a že to bylo vážné, dal mi injekci metadonu. Úleva byla okamžitá.

… O 2 dny později jsem byl ve stejném stavu! Nikdy jsem si neprošel takovým peklem za celý svůj život.

Intenzita odvykání metadonu je prostě příliš! … asi před 5 lety [vězeň] dostal křeče a při pádu narazil do kovových tyčí a zemřel!“

Ve skutečnosti existuje trend v řízení závislosti na opiátech směrem ke snížení dávky metadonu pacienta do bodu, kdy může být převeden na buprenorfin nebo jiný opiát se snadnějším abstinenčním profilem. V konečném důsledku je metadon díky svému dlouhému poločasu rozpadu a minimálnímu profilu vedlejších účinků ideální pro mantenanci, ale není považován za žádoucí opiát, od kterého by se mělo odstoupit při pokusu o úplnou absenci opiátů.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Metadonová udržovací léčba (MMT) snižuje a/nebo eliminuje užívání heroinu a kriminalitu spojenou s užíváním heroinu a umožňuje pacientům zlepšit jejich zdravotní stav a sociální produktivitu. Zápis do udržovací léčby metadonem má navíc potenciál snížit přenos infekčních onemocnění spojených s injekčním podáváním heroinu, jako je hepatitida a HIV. Základními účinky udržovací léčby metadonem jsou zmírnění narkotické touhy, potlačení abstinenčního syndromu a zablokování euforických účinků spojených s heroinem. Bylo zjištěno, že udržovací léčba metadonem je z lékařského hlediska bezpečná a není sedativní. Je také indikována u těhotných žen závislých na heroinu.

V posledních letech si metadon získal oblibu mezi lékaři při léčbě dalších zdravotních problémů, jako je analgetikum při chronické bolesti. Zvýšené užívání přichází s tím, jak lékaři hledají opioidní lék, který lze dávkovat méně často než krátkodobě působící léky jako morfin nebo hydrokodon. Dalším faktorem zvýšeného užívání je nízká cena metadonu. Týdenní zásoba bude mít ve Spojených státech obvykle maloobchodní cenu 50-70 dolarů, zatímco u alternativních opioidů to jsou stovky dolarů. Metadon je se svým dlouhým poločasem (a tedy dlouhým trváním účinku) a dobrou perorální biologickou dostupností běžným lékem druhé volby proti bolesti, který nereaguje na slabší agonisty. Hlavní nevýhodou je, že na rozdíl od OxyContinu (kontinuální uvolňování oxykodonu) není metadon technologicky navržen pro trvalé uvolňování léku, takže koncentrace v krvi budou mezi jednotlivými dávkami značně kolísat. Tento problém je do značné míry překonán praxí dávkování metadonu dvakrát až třikrát denně u pacientů s bolestí. Někteří lékaři také volí metadon pro léčbu chronické bolesti u pacientů, u kterých se předpokládá sklon k závislosti, protože způsobuje méně intoxikované nebo euforické „vysoké“. Účinek je morfinového původu.

Dne 29. listopadu 2006 vydal Úřad pro kontrolu potravin a léčiv USA Poradnu pro veřejné zdraví týkající se metadonu s názvem „Metadon používaný ke kontrole bolesti může mít za následek smrt a
život ohrožující změny v dýchání a tlukot srdce“. Poradna dále uvedla, že „Úřad pro kontrolu potravin a léčiv obdržel zprávy o úmrtí a život ohrožujících vedlejších účincích u pacientů užívajících metadon. K těmto úmrtím a život ohrožujícím vedlejším účinkům došlo u pacientů, kteří nově začali užívat metadon ke kontrole bolesti, a u pacientů, kteří přešli na metadon poté, co byli léčeni pro bolest jinými silnými narkotickými léky proti bolesti. Metadon může způsobit pomalé nebo mělké dýchání a nebezpečné změny srdečního tepu, které nemusí pacient pocítit.“ Poradna nabádala lékaře, aby při předepisování metadonu pacientům, kteří nejsou na tento lék zvyklí, postupovali opatrně a aby pacienti užívali lék přesně podle pokynů.
Jako u všech silných léků, které mohou být ve velkých dávkách smrtelné, musí být metadon užíván správně a s náležitou opatrností. Jinak by mohla kumulace methadonu potenciálně dosáhnout úrovně toxicity, pokud je dávka příliš vysoká nebo pokud je metabolismus uživatele léku pomalý. V takové situaci by pacient, kterému se po několika prvních dávkách dařilo dobře, mohl dosáhnout vysokých hladin léku ve svém těle, aniž by si kdy vzal více, než bylo předepsáno. Z tohoto důvodu je rozumné zajistit, aby pacientům, kteří netolerují opiáty, byl methadon předepisován v zpočátku malých dávkách a aby po odeslání domů byli pacienti a jejich rodiny velmi informováni o příznacích charakteristických pro předávkování opiáty. Existují také určité důkazy, že methadon a jiné opioidy mohou způsobovat problémy s převodním srdečním systémem (prodloužený QTc interval), ačkoli je doloženo jen málo případů úmrtí v důsledku tohoto vedlejšího účinku metadonu.

Ve snaze zvrátit vývoj hlášených nárůstů nežádoucích příhod souvisejících s metadonem DEA v nedávném doporučení oznámila, že výrobci 40mg tablet methadon hydrochloridu se dohodli na omezení distribuce tohoto konkrétního léku.

Od 1. ledna 2008 budou výrobci dodávat přípravek obsahující 40 mg hydrochloridu metadonu pouze do nemocnic a zařízení, která mají oprávnění k detoxikaci a udržovací léčbě pacientů se závislostí na opioidech. Výrobci léku navíc vydají svým velkoobchodním distributorům pokyn, aby přestali dodávat přípravek do všech zařízení, která nesplňují kritéria.

Poradna DEA zdůrazňuje, že 40mg léková forma methadon hydrochloridu je indikována pouze pro detoxikační a udržovací léčbu pacientů závislých na opioidech a není schválena FDA pro použití při léčbě bolesti.

Federální zákon neomezuje předepisování, výdej ani podávání metadonu k léčbě bolesti a pětimg a desetimg metadonové lékové formy budou i nadále dostupné jako nástroj, který mohou rodinní lékaři používat k léčbě pacientů s bolestí.

Metadon linctus, který je asi třetinovou koncentrací tekutého metadonu používaného k údržbě opioidů, se používá, pokud je dostupný a schválený pro takové použití jako sirup proti kašli při prudkém kašli. Narkotická léčiva proti kašli jsou velmi užitečná proti suchému, neproduktivnímu kašli, zejména proti tomu, který přetrvává i po jiném odeznění nemoci a/nebo je projevem opakující se bronchitidy, způsobuje bolest na hrudi a/nebo zabraňuje pacientovi ve spánku. Tato léčiva působí přímo na kašlací centrum v mozku a několik větví opioidní rodiny obsahuje účinná léčiva proti kašli.

Přírodní a polosyntetické opiáty s antituzivními účinky zahrnují kodein, ethylmorfin (také známý jako dionin nebo kodethylin), dihydrokodein, benzylmorfin, laudanum, dihydroisokodein, nikocodein, nikodikodein, hydrokodon, hydromorfon, acetyldihydrokodein, thebacon, diamorphin (heroin), acetylmorfon, noskapin a folkodin a další. Mezi další syntetické látky patří dimemorfan a dextromethorfan v morfinové skupině, tipepidin thiambutenů a další léky s otevřeným řetězcem (methadon) typu s antituzivní účinností patří levomethadon, normethadon a levopropoxyfen.

Methadon jako léčba leukémie

Výzkumníci v Německu zjistili, že metadon má překvapivou smrtící sílu proti leukemickým buňkám, včetně forem rakoviny rezistentních k léčbě. Jejich laboratorní studie, publikovaná 1. srpna 2008 v časopise Cancer Research, časopise Americké asociace pro výzkum rakoviny, naznačuje, že metadon je příslibem nové léčby leukémie, zejména u pacientů, jejichž rakovina již nereaguje na chemoterapii a ozařování. .

Nejbližším chemickým příbuzným metadonu v klinickém použití je levomethadon, laevorotární nebo levoruký stereoizomer metadonu. Je silnější než racemický lék a je uváděn na trh zejména v kontinentální Evropě jako analgetikum pod obchodními názvy Levo-Polamidone, Polamidone, Heptanone, Heptadone, Heptadon a další. Používá se jako hydrochloridová sůl téměř výhradně s některými neobvyklými léčivy a výzkumnými subjekty, které se skládají z tartrátu.

Ve spojení s metadonem má syntetická sloučenina levo-α-acetylmethadol (nebo LAAM) ještě delší dobu působení (ze 48 na 72 hodin), což umožňuje snížit frekvenci užívání. V roce 1994 byl schválen jako léčba narkotické závislosti. Stejně jako metadon je LAAM zařazen do přílohy II zákona o kontrolovaných látkách Spojených států. LAAM byl od té doby odstraněn z amerického a evropského trhu kvůli zprávám o vzácných vedlejších účincích na srdce. LAAM je stále dostupný na mnoha klinikách MMT po celých USA, i když metadon preferuje většina pacientů, i když je omezen na stávající pacienty.

V udržovací léčbě se používají i další léky, které nejsou strukturálně příbuzné s metadonem, zejména Subutex (buprenorfin) a Suboxone (buprenorfin v kombinaci s naloxonem). Ve Velké Británii a dalších evropských zemích se však k ambulantní udržovací léčbě závislosti na opiátech smí používat nejen buprenorfin a perorální metadon, ale i injekční metadon a faraceutický diamorfin (heroin) nebo jiné opioidy a léčba je obecně poskytována v mnohem méně regulovaném prostředí než ve Spojených státech. Studie z Rakouska ukázala, že perorální morfin (ve formě MS-Contin, známý také jako Vendal retard, MST-Continus a další) poskytuje lepší výsledky než perorální metadon, a studie udržovací léčby heroinem ukázaly, že nízká základní dávka metadonu v kombinaci s udržovací léčbou heroinem může výrazně zlepšit výsledky u méně reagujících pacientů. Jiné opiáty jako dihydrokodein v prodloužené i hladké formě se také někdy používají k udržovací léčbě jako alternativa k metadonu nebo buprenorfinu.

Dalším blízkým příbuzným metadonu je dextropropoxyfen, který byl poprvé uveden na trh v roce 1957 pod obchodním názvem Darvon. Účinnost perorálních analgetik je poloviční až třetinová ve srovnání s kodeinem, přičemž 65 mg odpovídá přibližně 600 mg aspirinu. Dextropropoxyfen je předepisován pro úlevu od mírné až střední bolesti. Dextropropoxyfen ve velkém je v seznamu II amerického zákona o kontrolovaných látkách, zatímco přípravky obsahující dextropropoxyfen jsou v seznamu IV. Ve Spojených státech se ročně vyrobí více než 100 tun dextropropoxyfenu a na tyto přípravky je napsáno více než 25 milionů receptů. Vzhledem k tomu, že dextropropoxyfen ve srovnání s jinými opioidy vyvolává relativně mírnou úlevu od bolesti, ale při vysokých dávkách stále vyvolává závažnou respirační depresi, je zvláště nebezpečný při zneužívání, protože uživatelé drog mohou brát nebezpečně vysoké dávky ve snaze dosáhnout narkotických účinků. Toto narkotikum patří mezi 10 nejlepších léků, které uvádějí lékaři při úmrtí na rekreační užívání drog. Dextropropoxyfen je však stále předepisován pro krátkodobou úlevu od abstinenčních příznaků opiátů, zejména pokud je cílem léčby hladká detoxifikace do stavu bez drog spíše než přechod na udržovací léčbu.

Dalšími analogy metadonu, které jsou stále v klinickém užívání, jsou dipipanon (Diconal) a dextromoramid (Palfium), které mají kratší životnost než metadon, ale jsou podstatně účinnější jako analgetika. Tyto léky mají vysoký potenciál pro zneužívání a závislost a byly známé tím, že byly v 70. letech hojně zneužívány a vyhledávány narkomany. Stále se jen zřídka používají k úlevě od silné bolesti při léčbě terminální rakoviny nebo jiných závažných zdravotních potíží.

{Alfentanil}
{Buprenorphine}
{Carfentanil}
{Codeine}
{Codeinone}
{Dextropropoxyfen}
{Diamorphine (Heroin)}
{Dihydrocodeine}
{Fentanyl}
{Hydrocodone}
{Hydromorphone}
{Methadone}
{Morphine}
{Morphinone}
{Oxycodone}
{Oxymorphone}
{Pethidine (Meperidine)}
{Remifentanil}
{Sufentanil}
{Tramadol}

Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobamidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, pethidin, tramadol, pentadol

Aminofenazon, metamizol, fenazon

Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404

Paracetamol (acetaminofen), fenacetin

Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Mefenamic Acid, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indomethacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam