Působení ω-3 a ω-6 esenciálních mastných kyselin (EFA) je nejlépe charakterizováno jejich interakcemi; nemohou být chápány odděleně.
Při zánětlivé reakci tvoří další dvě skupiny esenciálních mastných kyselin v potravě kaskády, které jsou paralelní a konkurují kaskádě kyseliny arachidonové. EPA (20:5 ω-3) poskytuje nejdůležitější konkurenční kaskádu. Je požívána z tučných ryb nebo získána z dietní kyseliny linolenové, která se nachází např. ve lněném oleji. DGLA (20:3 ω-6) poskytuje třetí, méně výraznou kaskádu. Odvozuje se z dietní GLA (18:3 ω-6), která se nachází např. v borage oleji. Tyto dvě paralelní kaskády zmírňují zánětlivé účinky AA a jeho produktů. Nízký příjem těchto méně zánětlivých esenciálních mastných kyselin v potravě, zejména ω-3, je spojován s různými zánětlivými onemocněními.
Názvosloví řady Eicosanoid
Eikosanoidy jsou signální molekuly odvozené od EFA; jsou hlavní cestou, kterou EFA působí v těle. Existují čtyři třídy eikosanoidu a dvě nebo tři série v každé třídě. Než začneme diskutovat o působení eikosanoidu, vysvětlíme nomenklaturu série.
Po oxidaci jsou eikosanoidy dále modifikovány, čímž vzniká řada. Členové řady jsou odlišeni písmenem ABC… a jsou číslováni počtem dvojných vazeb, které se v rámci řady nemění. Například působení cyklooxygenázy na AA (se 4 dvojnými vazbami) vede k tromboxanům řady 2 (TXA2, TXB2… ), z nichž každý má dvě dvojné vazby. Působení cyklooxygenázy na EPA (s 5 dvojnými vazbami) vede k tromboxanům řady 3 (TXA3, TXB3… ), z nichž každý má tři dvojné vazby. Existují výjimky z tohoto vzorce, z nichž některé naznačují stereochemii (PGF2α).
Obrázek (1) ukazuje tyto sekvence pro AA (20:4 ω-6). Sekvence pro EPA (20:5 ω-3) a DGLA (20:3 ω-6) jsou analogické.
Všechny prostenoidy jsou substituované prostanové kyseliny.
Stránka Cyberlipid Center Prostenoid ilustruje rodičovskou sloučeninu a kruhy spojené s každým sériovým písmenem.
IUPAC a IUBMB používají ekvivalentní termín Icosanoid.
Kaskáda kyseliny arachidonové v zánětu
Obrázek (1) Kaskáda kyseliny arachidonové, znázorňující biosyntézu eikosanoidních produktů AA. EFA a DGLA soutěží o stejné dráhy, moderují působení AA a jeho produktů.
Mechanismy působení ω-3 eikosanoidu
Obrázek (2) Produkce esenciálních mastných kyselin a metabolismus na formu eikosanoidů
Eikosanoidy z AA obecně podporují zánět. Ty z GLA (přes DGLA) a z EPA jsou obecně méně zánětlivé, nebo neaktivní, nebo dokonce protizánětlivé. (Toto zobecnění je kvalifikované: eikosanoid může být pro-zánětlivý v jedné tkáni a protizánětlivý v jiné. Viz diskuse o PGE2 na Calder nebo Tilley.)
Obrázek (2) ukazuje syntetické řetězce ω-3 a -6 spolu s hlavními eikosanoidy z AA, EPA a DGLA.
Dieta ω-3 snižuje koncentrace AA v tkáních.
Studie na zvířatech ukazují, že zvýšená dieta ω-3 má za následek snížení AA v mozku a dalších tkáních, . Kyselina linolenová (18:3 ω-3) k tomu přispívá tím, že vylučuje kyselinu linolovou (18:2 ω-6) z enzymů elongázy a desaturázy, které produkují AA. EPA inhibuje uvolňování AA z buněčné membrány fosfolipázou A2. Roli mohou hrát i další mechanismy zahrnující transport EFA.
DGLA a EPA soupeří s AA o přístup k enzymům cyklooxygenázy a lipoxygenázy. Takže přítomnost DGLA a EPA ve tkáních snižuje produkci eikosonoidů AA. Například dietní GLA zvyšuje tkáňovou DGLA a snižuje TXB2. Stejně tak EPA inhibuje produkci PG a TX řady 2. Citační chyba: Chybí uzavření pro značku
Některé eikosonoidy odvozené od DGLA a EPA působí proti jejich protějškům odvozeným od AA. Například DGLA produkuje PGE1, který silně působí proti PGE2. EPA produkuje antiagregační prostacyklin PGI3 Také produkuje leuokotrien LTB5, který kazí působení LTB4 odvozeného od AA.
Paradox dietního GLA
Dietní kyselina linolová (LA, 18:2 ω-6) je zánětlivá. V těle se LA desaturuje na GLA (18:3 ω-6). Ale dietní GLA je protizánětlivá. Jak je to možné?
Některá pozorování tento paradox částečně vysvětlují. LA soupeří s α-linolenovou kyselinou, (ALA, 18:3 ω-3) o Δ6-desaturázu, a tím nakonec inhibuje tvorbu protizánětlivé EPA (20:5 ω-3). Naopak GLA nesoutěží o Δ6-desaturázu. Produkt prodloužení GLA DGLA (20:3 ω-6) soupeří s 20:4 ω-3 o Δ5-desaturázu, a dalo by se očekávat, že by to způsobilo zánětlivost GLA, ale není tomu tak. Proč? Možná proto, že tento krok neurčuje rychlost. Δ6-desaturáza se zdá být limitujícím krokem; 20:4 ω-3 se v tělesných lipidech významně nekumuluje.
DGLA inhibuje zánět jak kompetitivní inhibicí, tak přímou protiakcí (viz výše.) Dietní GLA vede k prudkému zvýšení DGLA v membránách bílých krvinek, kde LA ne. To může odrážet nedostatek desaturázy v bílých krvinkách.Cite chyba: Uzavření chybí pro značku.
Eikosanoidové signální dráhy jsou složité.
Proto je obtížné charakterizovat působení nějakého konkrétního eikosanoidu.
Například PGE2 váže čtyři receptory, přezdívané EP1-4.
Každý je kódován samostatným genem a některé existují ve více izoformách.
Každý EP receptor se zase spáruje s G proteinem.
EP2, EP4 a jedna izoforma EP3 receptorů se spárují s Gs.
To zvyšuje intracelulární cAMP a je protizánětlivé.
EP1 a další izoformy EP3 se spárují s Gq.
To vede ke zvýšení intracelulárního vápníku a je to prozánětlivé.
A nakonec se další izoforma EP3 spáruje s Gi, což snižuje cAMP a zvyšuje vápník.
Mnoho buněk imunitního systému exprimuje více receptorů, které spárují tyto zdánlivě protichůdné dráhy.
Předpokládá se, že PGE3 odvozený od EPA má na tento systém poněkud odlišný účinek, ale není dobře charakterizován.
Kaskáda kyseliny arachidonové v centrálním nervovém systému (CNS)
—Daniele Piomelli, kyselina arachidonová
Kaskáda kyseliny arachidonové probíhá v mozku poněkud odlišně. Neurohormony, neuromodulátory nebo neurotransmitery působí jako první poslové. Aktivují fosfolipidázu a uvolňují AA z buněčných membrán neuronů jako volnou mastnou kyselinu. Během své krátké životnosti může volný AA ovlivňovat aktivitu iontových kanálů neuronu a proteinkináz. Nebo může být metabolizován na eikosanoidy, epoxyeikosatrienové kyseliny (EET), neuroprotektin D nebo různé endokanabinoidy (anandamid a jeho analoga).
Působení eikosanoidů v mozku není tak dobře charakterizováno jako u zánětu. Existuje teorie, že působí v neuronu jako sekundární poslové kontrolující presynaptickou inhibici a aktivaci proteinkinázy C. Působí také jako parakrinní mediátory, působící přes synapse do blízkých buněk. Ačkoli podrobnosti o účincích těchto signálů jsou mizivé, (Piomelli, 2000) komentáře
Neurony v CNS jsou organizovány jako vzájemně propojené skupiny funkčně příbuzných buněk (např. ve smyslových systémech). Difuzní faktor uvolněný z neuronu do intersticiální tekutiny, schopný interakce s membránovými receptory na sousedních buňkách, by byl ideálně využit k „synchronizaci“ aktivity souboru vzájemně propojených nervových buněk. Dále, během vývoje a v určitých formách učení, postsynaptické buňky mohou vylučovat regulační faktory, které difundují zpět do presynaptické složky, určující její přežití jako aktivního terminálu, amplitudu jejího klíčení a její účinnost při vylučování neurotransmiterů – jev známý jako retrográdní regulace. Byla navržena účast metabolitů kyseliny arachidonové v retrográdní signalizaci a v jiných formách lokální modulace neuronální aktivity.
Kaskády EPA a DGLA jsou rovněž přítomny v mozku a byly zjištěny jejich eikosanoidní metabolity. Způsoby, kterými tyto látky různě ovlivňují duševní a nervové procesy, nejsou zdaleka tak dobře charakterizovány jako účinky u zánětu.
Obrázek (2) ukazuje jednu cestu z EPA do DHA; pro alternativu viz Sprecherův shunt.
5-LO působí na pátém uhlíku z karboxylové skupiny.
Z dalších lipoxygenáz – 8-LO, 12-LO a 15-LO – vznikají další produkty podobné eikosanoidům.
K působení 5-LO využívá enzym 5-lipoxygenázu aktivující protein (FLAP), nejprve na kyselinu hydroperoxyeikosatetraenovou (HPETE), poté na první leuokotrien, LTA.