Nissl se narodil ve Frankenthalu Theodoru Nisslovi a Marii Haasové. Theodor učil latinu v katolické škole a přál si, aby se Franz stal knězem. Nicméně Franz vstoupil na Ludwig Maximilian University of Munich studovat medicínu.
Jedním z Nisslových univerzitních profesorů byl Bernhard von Gudden. Jeho asistent Sigbert Josef Maria Ganser navrhl, aby Nissl napsal esej o patologii buněk mozkové kůry. Když lékařská fakulta nabídla v roce 1884 soutěž o cenu v neurologii, Nissl se skutečně pustil do studie mozkové kůry. Používal alkohol jako fixační činidlo a vyvinul barvící techniku, která umožnila demonstrovat několik nových složek nervových buněk. Nissl tuto cenu získal a na stejné téma napsal v roce 1885 svou doktorskou disertační práci.
Kariéra v lékařském výzkumu a vzdělávání
Profesor von Gudden byl porotcem v Nisslově výběrovém řízení na vysokoškolské eseje a studie na něj udělala takový dojem, že Nisslovi nabídl místo asistenta na Oberbayerische Kreis-Irrenanstalt Haar v Mnichově, v jejímž čele von Gudden stál. Nissl ho přijal a v této funkci zůstal od roku 1885 do roku 1888. V roce 1888 se Nissl přestěhoval do ústavu Blankenheim. V roce 1889 odešel do Frankfurtu jako druhý v pozici pod Emilem Siolim (1852-1922) na Städtische Irrenanstalt. Tam se setkal s neurologem Ludwigem Edingerem a neuropatologem Karlem Weigertem, u něhož se vyvíjelo neurogliální barvivo. Tato práce Nissla motivovala ke studiu duševních a nervových chorob tím, že je vztahoval k pozorovatelným změnám v gliálních buňkách, krevních elementech, krevních cévách a mozkové tkáni obecně.
Ve Frankfurtu se Nissl seznámil s Aloisem Alzheimerem a spolupracovali přes sedm let. Stali se blízkými přáteli, společně editovali Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde (1904-1921).
V roce 1895 Emil Kraepelin pozval Nissla, aby se stal asistentem lékaře na univerzitě v Heidelbergu. Do roku 1904 byl řádným profesorem této instituce a stal se ředitelem oddělení psychiatrie, když se Kraepelin přestěhoval do Mnichova.
Zátěž spojená s výukou a administrativou v kombinaci se špatnými výzkumnými zařízeními donutila Nissla nechat mnoho vědeckých projektů nedokončených. Trpěl také onemocněním ledvin. Během první světové války byl obviněn ze správy velké vojenské nemocnice.
V roce 1918 Kraepelin opět vyzval Nissla, aby přijal výzkumnou pozici na Deutsche Forschungsanstalt für Psychiatrie v Mnichově. Po roce na této pozici, kde prováděl výzkum po boku Korbiniana Brodmanna a Walthera Spielmeyera, zemřel v roce 1919 na onemocnění ledvin.
Nissl byl jedním z největších neuropatologů své doby a také vynikajícím klinickým lékařem, který zpopularizoval využití páteřní punkce, kterou zavedl Heinrich Quincke.
Nissl také zkoumal nervová spojení mezi lidskou kůrou a thalamickými jádry; byl uprostřed této studie v době své smrti.
Příkladem jeho výzkumu filozofie je převzat z jeho 1896 spisy:
Nissl byl malé postavy, se špatným držením těla. Na levé tváři měl mateřské znaménko. Nikdy se neoženil a jeho život se točil výhradně kolem jeho práce.
Nisslova metoda využívá základní anilin k barvení RNA modře a používá se ke zdůraznění důležitých strukturálních rysů neuronů. Nisslova látka (hrubé endoplazmatické retikulum) se jeví tmavě modrá díky barvení ribozomální RNA, což dává cytoplazmě skvrnitý vzhled. Jednotlivé granule extranukleární RNA se nazývají Nisslovy granule (ribozomy). DNA přítomná v jádře má podobnou barvu.