Chemická struktura fentanylu
Fentanyl
Fentanyl je opioid bez zápachu, rychle působící (nebo syntetický opiát), který potlačuje centrální nervový systém a dýchací funkce a zmírňuje bolest, aniž by způsoboval ztrátu vědomí. Je to jedno z nejsilnějších opioidních analgetik s účinností přibližně 80krát vyšší než u heroinu a stokrát vyšší než u morfinu. Fentanyl má LD50 3,1 miligramu na kilogram u potkanů a 0,03 miligramu na kilogram u opic. LD50 u lidí se nitrožilní injekcí u jedince naivního opiáty (bez tolerance) odhaduje na 0,5-1 miligramu. Ve Spojených státech je kvůli vysoké míře zneužívání klasifikován jako droga typu II. V říjnu 2002 ruská armáda údajně použila „derivát fentanylu“ proti teroristům držícím rukojmí v moskevském divadle.
Fentanyl byl poprvé syntetizován Paulem Janssenem pod značkou jeho relativně nově vzniklé Janssen Pharmaceutica v roce 1959. V 60. letech byl fentanyl zaveden jako nitrožilní anestetikum pod obchodním názvem Sublimaze.
V polovině 90. let společnost Janssen Pharmaceutica vyvinula a zavedla do klinických studií náplast Duragesic, což je tvorba inertního alkoholového gelu napuštěného vybranými dávkami fentanylu, které jsou nošeny tak, aby zajišťovaly neustálé podávání opioidu po dobu 48 až 72 hodin. Po sérii úspěšných klinických studií byly náplasti Duragesic fentanyl zavedeny do lékařské praxe a nakonec dosáhly rekordního zisku přes miliardu dolarů hrubého prodeje v roce 2004, po postupech předepisování léků, které přesahovaly chronickou rakovinu a nenádorovou zhoubnou bolest.
Po náplasti bylo pod značkou Actiq představeno ochucené lízátko z fentanyl citrátu smíchané s inertními plnivy, které se stalo první rychle působící formací fentanylu pro použití s průlomovou chronickou bolestí.
V poslední době byl fentanyl vyvinut do efervenčního poutka pro absorpci bukální sliznice podobně jako Actiq lízátko, následované bukálním sprejem pro rychle působící úlevu a dalšími způsoby podání, které jsou v současné době ve vývoji.
Syntézy fentanylu (N-fenyl-N-(1-fenethyl-4-piperidinyl)propanamidu) přípravkem Janssen Pharmaceutica bylo dosaženo ve čtyřech krocích, počínaje 4-piperidinon hydrochloridem. 4-piperidinon hydrochlorid nejprve reagoval s fenethylbromidem za vzniku N-fenethyl-4-piperidinonu (NPP). Léčba meziproduktu NPP anilinem následovaná redukcí borohydridem sodným za vzniku 4-anilino-N-fenethyl-piperidinu (ANPP). Nakonec ANPP a propionanhydrid reagují za vzniku amidového produktu.
Farmaceutický průmysl vyvinul několik analogů fentanylu:
Fentanyl se hojně používá při anestezii a analgezii, nejčastěji na operačním sále a jednotce intenzivní péče. Fentanyl se navíc často používá při terapii rakoviny a jiné léčbě chronické bolesti kvůli své účinnosti při zmírňování bolesti.
Fentanyl transdermální systémová náplast (50 µg/h).
Fentanylové pastilky (Actiq) jsou pevná forma fentanyl citrátu na tyčince ve formě lízátka, které se pomalu rozpouští v ústech pro transmukosální absorpci. Tyto pastilky jsou určeny pro jedince tolerantní k opioidům a jsou účinné při léčbě průlomové nádorové bolesti. Je také užitečný při průlomové bolesti u těch, kteří trpí poraněním kostí, silnou bolestí zad, neuropatií, artritidou a některými dalšími příklady chronické nemaligní bolesti. Jednotkou je pastilka s příchutí bobulí na tyčince, která se potírá slizničními povrchy uvnitř úst – uvnitř tváří, pod a na jazyku a dásních – aby se fentanyl rychle uvolnil do systému. Nejúčinnější je, když je pastilka zkonzumována za 15 minut. Lék je méně účinný při požití, protože i přes dobrou absorpci z tenkého střeva dochází k rozsáhlému metabolismu prvního průchodu, což vede k perorální biologické dostupnosti 33%. Fentanylové pastilky jsou k dispozici v šesti dávkách, od 200 do 1600 µg po 200 µg (vyjma 1000 µg a 1400 µg). Ty jsou nyní k dispozici ve Spojených státech v generické formě, na základě dohody FTC o souhlasu.
Většina pacientů však zjistí, že použití celé jedné pastilky trvá 10-15 minut, a ti, kteří mají sucho v ústech, tuto cestu použít nemohou. Sestry navíc nejsou schopny doložit, kolik pastilky pacient použil, což činí záznamy o léku nepřesnými.
V průběhu let 2008/9 bude k dispozici široká škála přípravků obsahujících fentanyl, včetně bukálních tablet nebo náplastí, nosních sprejů, inhalátorů a aktivních transdermálních náplastí (tepelných nebo elektrických). V současné době chybí vysoce kvalitní důkazy o jejich převaze nad stávajícími přípravky. Některé přípravky, jako jsou nosní spreje a inhalátory, mohou mít za následek rychlou reakci, ale rychlý nástup vysokých hladin v krvi může ohrozit bezpečnost (viz níže). Kromě toho náklady na některé z těchto spotřebičů mohou značně snížit jejich nákladovou efektivnost.
V paliativní péči má transdermální fentanyl jednoznačnou, ale omezenou roli pro:
Fentanyl se někdy podává intratekálně jako součást míšní anestezie nebo epidurálně při epidurální anestezii a analgezii. Vzhledem k vysoké lipidové rozpustnosti fentanylu jsou jeho účinky lokalizovanější než u morfinu a někteří kliničtí lékaři dávají přednost použití morfinu, aby získali širší rozšíření analgezie.
Mezi hlavní vedlejší účinky fentanylu (více než 10 % pacientů) patří průjem, nauzea, zácpa, sucho v ústech, somnolence, zmatenost, astenie (slabost) a pocení; a méně často (3 až 10 % pacientů) bolest břicha, bolest hlavy, únava, anorexie a úbytek tělesné hmotnosti, závratě, nervozita, halucinace, úzkost, deprese, chřipkové příznaky, dyspepsie (zažívací potíže), dyspnoe (dušnost), hypoventilace, apnoe a retence moči. Užívání fentanylu bylo rovněž spojováno s afázií.Fentanylová náplast byla spojována se změněným duševním stavem vedoucím k agresi v neoficiálním hlášení případů.
Podobně jako u jiných léků rozpustných v tucích je farmakodynamika fentanylu špatně pochopena. Výrobci uznávají, že nejsou k dispozici žádné údaje o farmakodynamice fentanylu u starších, kachektických nebo oslabených pacientů, což je často typ pacientů, pro které se transdermální fentanyl používá. To může vysvětlovat rostoucí počet hlášení případů respirační deprese od konce 70. let. V roce 2006 začal americký Úřad pro potraviny a léčiva vyšetřovat několik respiračních úmrtí, ale lékaři ve Velké Británii museli počkat do září 2008, než byli varováni před riziky spojenými s fentanylem.
Fentanyl má terapeutický index 270.
Fentanylový prášek zabavený zástupcem šerifa okresu Lake v Painesville v Ohiu, kde byl objeven muž, který nereagoval a snažil se dýchat
Nelegální užívání farmaceutických fentanylů se poprvé objevilo v polovině 70. let v lékařské komunitě a pokračuje i v současnosti. Úřady Spojených států klasifikují fentanyl jako narkotikum. Do dnešního dne bylo v USA tajně vyrobeno a identifikováno více než 12 různých analogů fentanylu v obchodu s drogami. Biologické účinky fentanylů jsou podobné účinkům heroinu, s výjimkou toho, že mnoho uživatelů uvádí znatelně méně euforické „sjetí“ spojené s touto drogou a silnější sedativní a analgetické účinky. Protože účinky fentanylu trvají jen velmi krátkou dobu, je ještě návykovější než heroin a běžní uživatelé se mohou stát závislými velmi rychle. Navíc může být fentanyl stokrát účinnější než pouliční heroin a má tendenci produkovat výrazně horší respirační depresi, takže je pro uživatele poněkud nebezpečnější než heroin – i když na některých místech se prodává jako heroin, což často vede k předávkování. Fentanyl se nejčastěji používá perorálně, ale stejně jako heroin může být také kouřen, šňupán nebo injekčně aplikován. Mnoho předávkování fentanylem je zpočátku klasifikováno jako předávkování heroinem.
Fentanyl se běžně prodává na černém trhu ve formě transdermálních fentanylových náplastí, jako je Duragesic, odkloněných od legálního zdravotnického materiálu. Náplasti mohou být rozřezány a snědeny, nebo se gel z vnitřku náplasti kouří. Aby se zabránilo odstranění fentanylové báze, navrhl Janssen-Cilag, vynálezce fentanylové náplasti, náplast Durogesic. Durogesic náplasti obsahují svůj Fentanyl v celé plastové matrici místo gelu zapracovaného do zásobníku na náplasti. Výrobci jako Mylan také vyrobili fentanylové náplasti Durogesic style, které obsahují chemickou látku v silikonové matrici, zabraňující odstranění gelu obsahujícího fentanyl, který je přítomen v jiných produktech. Další dávkovací formou fentanylu, která se objevila na ulicích, jsou fentanylová lízátka Actiq, která se prodávají pod pouličním názvem „percopop“. Maloobchodní cena lékárny se pohybuje od 10 do 30 amerických dolarů za kus (na základě síly pastilky), přičemž cena na černém trhu se pohybuje od 15 do 40 amerických dolarů za kus, v závislosti na síle. Nelékařské užívání fentanylu osobami bez tolerance k opiátům může být velmi nebezpečné a vedlo k mnoha úmrtím. I osoby s tolerancí k opiátům jsou vystaveny vysokému riziku předávkování. Jakmile se fentanyl dostane do uživatelského systému, je extrémně obtížné zastavit jeho průběh kvůli povaze absorpce. Nelegálně syntetizovaný fentanylový prášek se objevil také na americkém trhu. Kvůli extrémně vysoké síle čistého fentanylového prášku je velmi obtížné ho vhodně ředit a často může být výsledná směs příliš silná a následně velmi nebezpečná. Někteří obchodníci s heroinem míchají fentanylový prášek s větším množstvím heroinu, aby zvýšili účinnost nebo kompenzovali nekvalitní heroin a zvýšili objem svého produktu. Od prosince 2006 směs fentanylu a kokainu nebo heroinu způsobila ve Spojených státech epidemii úmrtí z předávkování, která se silně koncentrovala ve městech Detroit, Philadelphia, Pittsburgh, St. Louis, Milwaukee, Camden, Chicago, Little Rock a Dallas. Směs fentanylu a heroinu je známá jako „magie“ nebo „bomba“, mimo jiné, na ulici.
„Čínská bílá“ forma fentanylu odkazuje na tajně vyráběný analog α-methylfentanyl (AMF), který je ve Spojených státech klasifikován jako droga Schedule I. Ačkoli je AMF popisován jako látka s krátkým trváním účinku (90 minut), hlavní bonus vložení α-Me může být myšlen analogicky k fenethylaminům a amfetaminům.
Motivací pro AMF je tedy to, že i přes mimořádnou obtížnost syntetického stand-pointu je výsledný lék relativně odolnější vůči metabolické degradaci, což vede k léku se zvýšenou dobou trvání. To stojí za zmínku zejména proto, že článek v JPET uváděl, že hlavním metabolitem fentanylu in vivo je N-dealkylovaný metabolit.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] AMF je navíc údajně nejméně třikrát účinnější než fentanyl.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]
Předávkování, odvolávání a právní kroky
Řada smrtelných předávkování fentanylem byla v posledních několika letech přímo vázána na tento lék. Zejména výrobci fentanylových náplastí s časovým uvolňováním se dostali pod drobnohled kvůli vadným přípravkům. Zatímco fentanyl obsažený v náplastech byl bezpečný, porucha náplastí způsobila únik nadměrného množství fentanylu a jeho vstřebání pacienty, což mělo za následek život ohrožující nežádoucí účinky a dokonce smrt.
Výrobci fentanylových transdermálních náplastí proti bolesti dobrovolně stáhli z trhu řadu svých náplastí a FDA vydala Poradenství pro veřejné zdraví týkající se nebezpečnosti fentanylových náplastí. Mezi postižené výrobce patří Janssen Pharmaceutica Products, L.P.; Alza Corporation; Actavis South Atlantic, LLC; Sandoz; a Cephalon, Inc..
19. června 2007 byl vynesen verdikt poroty ve výši 5,5 milionu dolarů v případu proti dceřiným společnostem Johnson & Johnson, Alza Corporation a Janssen Pharmaceutica Products, výrobcům transdermální náplasti Duragesic s fentanylem. Tento případ, první federální proces týkající se náplasti s fentanylem, byl projednáván u federálního okresního soudu pro jižní okrsek Floridy, divize West Palm Beach. Pod vedením advokáta Jima Orra, Dallas, advokátní kancelář se sídlem v Texasu, Heygood, Orr, Reyes, Pearson & Bartolomei, byl vynesen verdikt ve prospěch rodiny 28letého muže z Floridy (Adam Hendelson), který zemřel při nošení transdermální náplasti s fentanylem. 17. listopadu 2008 vyhráli hlavní advokáti Jim Orr a Michael Heygood u okresního soudu v Cook County spor proti dceřiným společnostem Johnson & Johnson, Alza Corporation a Janssen Pharmaceutica Products, a dosáhli verdiktu poroty ve výši 16,5 milionu dolarů pro rodinu 38leté Janice DiCosolo, matky tří dětí, která zemřela při nošení náplasti v roce 2004.
Hexobarbital, Methohexital, Narcobarbital, Thiopental
Diethylether, Desfluran, Enfluran, Isofluran, Methoxyfluran, Methoxypropan, Sevofluran, Vinylether
Chloroform, halotan, trichlorethylen
Alfentanil, anileridin, fentanil, fenperidin, remifentanil, sufentanil
Alfaxalone, Droperidol, Etomidate, kyselina gama-hydroxybutyrová, Ketamin/Esketamin, Minaxolon, Oxid dusný, Propanidid, Propofol, Xenon
Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobamidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, pethidin, tramadol, pentadol
Aminofenazon, metamizol, fenazon
Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404
Paracetamol (acetaminofen), fenacetin
Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Mefenamic Acid, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indomethacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam
{Alfentanil}
{Buprenorphine}
{Carfentanil}
{Codeine}
{Codeinone}
{Dextropropoxyfen}
{Diamorphine (Heroin)}
{Dihydrocodeine}
{Fentanyl}
{Hydrocodone}
{Hydromorphone}
{Methadone}
{Morphine}
{Morphinone}
{Oxycodone}
{Oxymorphone}
{Pethidine (Meperidine)}
{Remifentanil}
{Sufentanil}
{Tramadol}