Syn Harryho a Sarah (Lee) Whorfových, Benjamin Lee Whorf vystudoval v roce 1918 Massachusettský technologický institut s titulem v oboru chemického inženýrství. Krátce poté začal pracovat jako požární technik (inspektor) pro Hartfordskou požární pojišťovnu, jako avokát se věnoval studiu lingvistiky a antropologie.
V roce 1931 začal Whorf studovat lingvistiku na Yaleově univerzitě a brzy hluboce zaujal Edwarda Sapira, který Whorfovu akademickou činnost vřele podporoval. V roce 1936 byl Whorf jmenován čestným vědeckým pracovníkem v antropologii na Yaleově univerzitě. V roce 1937 mu Yaleova univerzita udělila Sterlingovo stipendium. Přednášel antropologii v letech 1937 až 1938, kdy začal mít vážné zdravotní problémy.
Primární oblastí zájmu Whorfa v lingvistice bylo studium původních amerických jazyků, zejména těch na Mezoamerice. Stal se docela známý pro svou práci o jazyce Hopi a pro teorii, kterou nazval princip lingvistické relativity. Mezi Whorfova nejvíce fascinující zjištění při studiu Hopi bylo, že: „… jazyk Hopi je vidět, že neobsahuje žádná slova, gramatické formy, konstrukce nebo výrazy, nebo které odkazují přímo na to, co nazýváme ‚čas‘, nebo na minulost, přítomnost, nebo budoucnost…“
Sapir-Whorfova hypotéza se primárně zabývala způsobem, jakým jazyk ovlivňuje myšlení. Tato teorie také někdy nazývaná Whorfova hypotéza tvrdí, že jazyk, kterým člověk mluví, ovlivňuje způsob, jakým myslí, což znamená, že samotná struktura jazyka ovlivňuje poznávání.
Některá Whorfova raná práce o lingvistice a zejména o lingvistické relativitě byla inspirována zprávami, které psal o pojistných ztrátách, v nichž bylo nedorozumění založené na jazykovém zmatení přispívajícím faktorem. V příhodě, kterou vylíčil ve své eseji „Vztah návykového myšlení a chování k jazyku“ (Whorf, 1956/1997), vysvětluje Whorf, jak se k němu poprvé dostala myšlenka jazyka ovlivňujícího myšlení. Zaměstnán jako vyšetřovatel pro požární pojišťovnu, jeho úkolem bylo vyšetřovat příčiny průmyslových požárů. Jeho vlastními slovy:
Při studiu příčiny požáru, který vypukl za právě popsaných podmínek, dospěl Whorf k závěru, že uvažuje o „prázdných“ sudech s benzinem jako o „prázdných“ ve smyslu popsaném v první definici (1) výše, tedy jako o „netečných“, což vedlo k požáru, který vyšetřoval. Jeho práce a přednášky uváděly mnoho dalších příkladů z jeho pojišťovací práce, které podporovaly jeho přesvědčení, že jazyk utváří porozumění.
Méně známé, ale důležité jsou jeho příspěvky ke studiu nahuatlského a mayského jazyka. Tvrdil, že Nahuatl je oligosyntetický jazyk (tvrzení, které o nějakých dvacet let později znovu vznesl Morris Swadesh, další kontroverzní americký lingvista). V sérii publikovaných i nepublikovaných studií ve 30. letech 20. století tvrdil, že mayské písmo je do jisté míry fonetické. I když je dnes známo, že mnohé detaily jeho práce o mayštině byly nesprávné, jeho ústřední tvrzení bylo ospravedlněno tím, že Jurij Knorozov v 50. letech slabičně rozluštil mayské písmo.
Whorf zemřel na rakovinu ve věku 44 let. Je připomínán především pro posmrtnou sbírku jeho díla s názvem Jazyk, myšlení a realita, poprvé publikovanou v roce 1956.