Familiární Alzheimerova choroba (FAD) je méně častá forma Alzheimerovy choroby, která se objevuje v časnějším věku (obvykle mezi 30 a 60 lety věku) a dědí se autosomálně dominantním způsobem. I když tvoří pouze 5% nebo méně celkové Alzheimerovy choroby, představila užitečný model při studiu různých aspektů této poruchy.
Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější formou demence. Obvykle se vyskytuje ve stáří a začíná postupně časnými příznaky zapomnětlivosti, zejména při vzpomínání na nedávné události a jména lidí a věcí. Mohou se objevit některé další kognitivní obtíže brzy, ale nic příliš alarmujícího.
Jak nemoc postupuje, může se u pacienta začít projevovat větší problémy. Může se stát, že zapomene, jak dělat jednoduché věci, jako je kartáčování vlasů, a později se u nemoci může projevit úzkost nebo agresivita, což v konečném důsledku vyžaduje celodenní péči.
Familiární Alzheimerova choroba je méně častou formou Alzheimerovy choroby, která se objevuje v časnějším věku (obvykle mezi 30 a 60 lety) a dědí se autozomálně dominantním způsobem. Existuje řada typů familiární (nebo časné) AD, které jsou identifikovány svou genetikou a dalšími charakteristikami, jako je věk nástupu. Jako celek tato forma choroby tvoří pouze zhruba 10 až 15% všech případů AD.
Z histologického hlediska je familiární AD prakticky k nerozeznání od jiných forem onemocnění. Depozity amyloidu lze pozorovat v řezech mozkové tkáně (viditelné jako jablečně zelená žlutá birefringence pod polarizovaným světlem). Tento amyloidní protein vytváří plaky a neurofibrilární spletence, které postupují paměťovými centry mozku. Velmi vzácně může být plak unikátní, nebo netypický pro AD; k tomu může dojít, když dojde k mutaci v jednom z genů, která vytvoří funkční, ale znetvořený protein místo neúčinných genových produktů, které obvykle vznikají z mutací.
Genetické příčiny a mutace
Existuje více genetických příčin Alzheimerovy choroby. Dvě z nich jsou presenilinové polymorfismy na chromozomech 1 a 14, další zahrnují několik amyloidových prekurzorových proteinových polymorfismů a jednu ze čtyř běžných alel apolipoproteinu E.
Gen presenilin 1 (PSEN1) byl spojen s dlouhým ramenem chromozomu 14 (14q24.3) pomocí rodokmenu 34 osob trpících časnou formou Alzheimerovy choroby od Campiona (1995). Skutečný gen byl identifikován Sherringtonem (1995) jako PSEN1 a byly identifikovány mnohočetné mutace. Mutace v tomto genu způsobují familiární Alzheimerovu chorobu typu 3. Tento protein byl identifikován jako součást enzymatického komplexu, který štěpí amyloid beta peptid z APP (viz níže).
Gen obsahuje 14 exonů a kódovací část je odhadována na 60 kb, jak uvádí Rogaev (1997) a Del-Favero (1999). Protein, pro který gen kóduje (PS1), je integrální membránový protein. Jak uvádí Ikeuchi (2002), štěpí protein Notch1, takže se Koizumi (2001) domnívá, že má roli v somitogenezi embrya. Působí také na amyloidový prekurzorový protein, který udává jeho pravděpodobnou roli v patogenezi FAD. Homologové PS1 byli nalezeni v rostlinách, bezobratlých a jiných obratlovcích.
V PSEN1 je mnoho alelických variant, které způsobují AD, včetně Met146Leu, který byl nalezen v nepříbuzných rodinách v Itálii Sherringtonem (1995) a v Argentině Morellim (1998). Na stejné pozici aminokyseliny jsou další mutace, včetně Met146Valu, nalezeného Alzheimer’s Disease Collaborative Group (1995), a Met146Ile identifikované jako dvě různé bodové mutace, jedna v dánské rodině Jorgensenem (1996) a další ve švédské rodině Gustafsonem (1998).
Gen presenilin 2 (PSEN2) je strukturou a funkcí velmi podobný PSEN1. Nachází se na chromozomu 1 (1q31-q42) a varianty tohoto genu způsobují FAD typu 4. Studie Kovacse (1996) ukázala, že proteiny PS1 a PS2 jsou v savčích neuronálních buňkách exprimovány v podobném množství a ve stejných organelách jako sebe navzájem. Levy-Lahad (1996) určil, že PSEN2 obsahuje 12 exonů, z nichž 10 bylo kódujících exonů, a že primární transkript kóduje 448 polypeptid aminokyselin s 67% homologií k PS1. Tento protein byl identifikován jako součást enzymatického komplexu, který štěpí amyloid beta peptid z APP (viz níže).
Mutace nebyly studovány tolik jako PSEN1, ale byly identifikovány odlišné alelické varianty. Patří mezi ně Asn141Ile, který byl identifikován mnoha studiemi v německých rodinách Volha s familiární Alzheimerovou chorobou. Jedna z těchto studií Nochlina (1998) zjistila těžkou amyloidní angiopatii u postižených jedinců v rodině. Tento fenotyp může být vysvětlen studií Tomity (1997), která naznačuje, že mutace Asn141Ile ovlivňuje metabolismus amyloidního prekurzorového proteinu (APP), což způsobuje zvýšenou míru ukládání proteinu do plaků.
Dalšími alelickými variantami jsou Met239Val, který byl identifikován v italském rodokmenu Rogaevem (1995), který také záhy naznačil, že gen může být podobný PSEN1, a Asp439Ala mutace v exonu 12 genu, kterou naznačuje Lleo (2001) pro změnu endoproteolytického zpracování PS2.
Mutace na prekurzorový protein amyloidu beta A4 (APP) nacházející se na dlouhém rameni chromozomu 21 (21q21.3) mohou také způsobit familiární Alzheimerovu chorobu (typ 1) a další problémy. Různé mutace mají různý věk nástupu.
Výzkum provedený Jošikajem (1990) zjistil, že mnohočetné izoformy tohoto proteinu byly způsobeny alternativním sestřihem 19-exonového genu.
APP je štěpen integrálními membránovými proteiny gama-sekretázy, jako jsou PS1 a PS2 popsané výše.
Alelické varianty APP, které způsobují Alzheimerovu chorobu, zahrnují tři mutace od valinu na pozici 717 až po isoleucin, fenylalanin nebo glycin.
Navíc byla objevena forma FAD, která nemá mutaci v APP proteinu, ale mutaci v oblasti APP promotoru.
Gen APOE kóduje apolipoprotein, takže se podílí na transportu lipidů po těle. Jeho role v příčině Alzheimerovy choroby není autosomálně dominantní účinek jako u předchozích tří genů; některé varianty mohou způsobit mírnou predispozici k AD (Corder, 1993) a Amouyel (1994) hlásil zvýšené riziko dalších neurologických poruch, jako je Creutzfeldt-Jakobova choroba.
Variantou, o které mluvil Corder (1993), byl apolipoprotein E typ 4 (ApoEε4) – čím větší počet kopií této alely člověk vlastnil, tím větší byla jeho šance na rozvoj Alzheimerovy choroby. Tento gen leží na chromozomu 19 (jeho lokus je 19q13.2) a podskupina FAD, kterou způsobuje, je typ 2.
Existuje značná genetická heterogenita familiární Alzheimerovy choroby a zjevné genetické příčiny Alzheimerovy choroby tvoří malou část této choroby. U každého genu obvykle existuje mnoho různých mutantních alel, které jsou schopny tento problém způsobit.
Klinicky existuje vzácná korelace fenotypu onemocnění s genotypem, i když mohou existovat biochemické a histologické testy, kde může být rozdíl zjištěn.
Typy FAD zahrnují typ 1, způsobený mutací APP; typ 2, na který je zvýšena citlivost s APOE*E4; a typ 3 a typ 4 způsobené mutacemi PSEN1 a PSEN2. Mutace PSEN a APP vykazují autozomálně dominantní dědičnost. Kromě nich existují další typy včetně asociace mitochondriální DNA identifikované Linem (1992) a asociace varianty alfa 2-makroglobulinu s FAD hlášené Liaem (1998) (i když pozdější studie to nebyly schopny reprodukovat).
Zubenko (2001) ukázal, že Alzheimerova choroba typ 7 je spojena s genem (D10S1423), jehož lokus je 10p3. Olson (2002) našel lokus pro pozdní nástup Alzheimerovy choroby (typ 8) na krátkém rameni chromozomu 20.
Mnoho z těchto genů ovlivňuje APP (což není překvapivé vzhledem k patologii Alzheimerovy choroby) a existují i jiné asociace lipoproteinů kromě Apolipoproteinu E.