Hemochromatóza, také hláskovaná hemochromatóza, je dědičné onemocnění charakterizované nesprávným zpracováním železa v potravě tělem, které způsobuje hromadění železa v řadě tělesných tkání, což nakonec způsobuje dysfunkci orgánů. Jedná se o nejčastější poruchu přetížení železem.
Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1865 Armandem Trousseauem v článku o cukrovce. Trousseau nenavázal na souvislost s hromaděním železa: To provedl Friedrich Daniel von Recklinghausen v roce 1890.
Hemochromatóza je notoricky protean, tj. projevuje se příznaky, které jsou často zpočátku připisovány jiným onemocněním. Je také pravda, že někteří lidé s touto chorobou ve skutečnosti nikdy nevykazují známky nebo netrpí příznaky (tj. klinicky mlčí).
Muži jsou obvykle diagnostikováni po čtyřicítce a ženy asi o deset let později, kvůli pravidelné ztrátě železa menstruací (která přestává v menopauze), ale případy byly zjištěny i u malých dětí.
Hemochromatózu je obtížné diagnostikovat v časných stádiích. Časné příznaky mohou napodobovat jiná onemocnění. Například ztuhlé klouby a únava jsou časté u hemochromatózy a jiných neduhů.
Klinicky může být nemoc tichá, ale charakteristické radiologické znaky mohou ukazovat na diagnózu. Zvýšené zásoby železa v dotčených orgánech, zejména v játrech a slinivce břišní, mají za následek zvýšený útlum při nepodpořeném CT a sníženou intenzitu signálu při zobrazování MR. Artropatie hemochromatózy zahrnuje degenerativní osteoartrózu a chondrokalcinózu. Rozložení artropatie je charakteristické, ale ne ojedinělé, často postihuje druhý a třetí metakarpofalangeální kloub ruky.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Saturace transferrinu v séru: Prvním krokem je měření transferrinu, bílkoviny, která se chemicky váže na železo a přenáší ho krví do jater, sleziny a kostní dřeně. Měření transferrinu poskytuje měření železa v krvi. Hodnoty saturace 45% jsou příliš vysoké.
Ferritin v séru: Ferritin, bílkovina, která se chemicky váže na železo a ukládá ho v těle. Měřením feritinu se měří železo v celém těle. Běžné hodnoty u mužů jsou 12-300 ng/ml (nanogramů na mililitr) a u žen 12-150 ng/ml. Nízké hodnoty značí nedostatek železa, který lze přičíst řadě příčin. Vyšší než normální hodnoty mohou značit i jiné příčiny včetně hemochromatózy.
Další běžně prováděné krevní testy: krevní obraz, funkce ledvin, jaterní enzymy, elektrolyty, glukóza (a/nebo test tolerance glukózy v ústech (OGTT)).
Na základě anamnézy může lékař zvážit specifické testy pro sledování orgánové dysfunkce, například echokardiogram pro srdeční selhání.
Biopsie jater – biopsie jater spočívá v odebrání vzorku tkáně z jater pomocí tenké jehly. Vzorek je pak zkontrolován na přítomnost železa a také na důkazy poškození jater (zejména cirhóza: zjizvení tkáně). Dříve to byl jediný způsob, jak potvrdit diagnózu hemochromatózy, ale měření transferrinu a feritinu spolu s anamnézou jsou považovány za lepší možnosti při určování přítomnosti neduhu. Rizika biopsie zahrnují podlitiny, krvácení a infekci. Nyní, když anamnéza a měření transferrinu nebo feritinu ukazují na hemochromatózu, je diskutabilní, zda je ještě třeba provést biopsii jater, aby se vyčíslilo množství nahromaděného železa. Existují dva typy hemochromatózy…které jsou primární a sekundární.
Screening konkrétně znamená hledání nemoci u lidí, kteří nemají žádné příznaky. Diagnóza se naopak týká testování lidí, kteří mají příznaky nemoci. Standardní diagnostická opatření pro hemochromatózu, saturaci sérového transferrinu a testy sérového feritinu nejsou součástí rutinního lékařského testování. Screening na hemochromatózu se doporučuje, pokud má pacient rodiče, dítě nebo sourozence s nemocí nebo má některé z následujících známek a příznaků:
Genetický screening nemá žádné zjevné výhody a léčba založená na výsledcích screeningu není prokazatelně účinná. Vzhledem k tomu, že onemocnění je v běžné populaci velmi vzácné, nemusí se u genetických nositelů onemocnění nikdy projevit příznaky onemocnění a potenciální škodlivost doprovodného sledování, značení, zbytečné invazivní vyšetření, úzkost a potenciálně i zbytečná léčba převažují nad možnými přínosy.
Existují i jiné příčiny nadměrné akumulace železa, které je třeba zvážit před diagnostikou hemochromatózy.
Hemochromatóza je jedním z nejčastějších dědičných genetických defektů, zejména u lidí se severoevropskou extrakcí, přičemž asi 1 z 10 lidí je nositelem defektního genu. Prevalence hemochromatózy se u různých populací liší. V severní Evropě se pohybuje v řádu jednoho ze 400 osob. Studie provedená na 3 011 nepříbuzných bílých Australanech zjistila, že 14% byli přenašeči a 0,5% mělo genetický stav. Jiné populace mají pravděpodobně nižší prevalenci tohoto onemocnění. Předpokládá se, prostřednictvím genetických studií, že „první“ pacient s hemochromatózou, pravděpodobně keltského původu, žil před 60-70 generacemi. Přibližně v té době, kdy byla strava špatná, mohla přítomnost mutantní alely poskytnout heterozygotní výhodu při udržování dostatečné hladiny železa v krvi. Při naší současné bohaté stravě je tato „extra pomoc“ zbytečná a skutečně škodlivá.
Hemochromatóza typu 1-3 se dědí autosomálně recesivně.
Gen, který řídí množství železa absorbovaného z potravy, se nazývá HFE. Gen HFE má dvě běžné mutace, C282Y a H63D.
Zdědění pouze jedné z mutací C282Y (heterozygotní) dělá z člověka přenašeče, který může tuto mutaci předat dále. Jedna mutace může vést k mírně nadměrné absorpci železa, ale obvykle se hemochromatóza nevyvíjí.
Ve Spojených státech většina lidí s hemochromatózou zdědila dvě kopie C282Y – jednu od každého rodiče – a jsou pro tento znak homozygotní. Mutace genu HFE tvoří 90% případů. Tento gen je úzce spojen s lokusem HLA-A3. Homozygozita pro mutaci C282Y je nejdůležitější, i když heterozygozita C282Y/H63D mutace je také spojena s onemocněním (obě podmínky jsou dostačující pro dosažení diagnózy). Nositelé jedné kopie kteréhokoli genu mají velmi malé riziko hemochromatózy, pokud k ní přispívají jiné faktory, ale jinak jsou zdraví.
I když má jedinec obě kopie abnormálního genu, riziko skutečné klinické hemochromatózy je nízké (mezi 1 – 25 %) v důsledku neúplné penetrace. Variabilita v těchto odhadech je pravděpodobně způsobena různými studovanými populacemi a tím, jak byla penetrance definována.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Dalšími geny, které způsobují hemochromatózu, jsou autozomálně dominantní gen SLC11A3/ferroportin 1 a TfR2 (transferrin receptor 2). Jsou mnohem vzácnější než HFE-hemochromatóza.
Nedávno byla vypracována klasifikace (s umístěním chromozomů):
Hemochromatóza typu 4 se dědí autozomálně dominantním způsobem.
Normální rozložení zásob železa v těle
Lidé s abnormálními geny nesnižují svou absorpci železa v reakci na zvýšenou hladinu železa v těle. Tak se zvyšují zásoby železa v těle. Jak zvyšují železo, které je zpočátku uloženo jako feritin, začíná se ukládat jako produkt rozpadu feritinu zvaný hemosiderin a ten je toxický pro tkáň, pravděpodobně alespoň částečně vyvoláním oxidačního stresu.
Senzorová dráha uvnitř enterocytu je narušena kvůli genetickým chybám. Enterocyt v kryptě musí vnímat množství cirkulujícího železa. V závislosti na této informaci může buňka regulovat množství receptorů a kanálových proteinů pro železo. Pokud je železa málo, buňka bude exprimovat mnoho těchto proteinů. Pokud je ho hodně, buňka vypne expresi těchto transportérů.
Při hemochromatóze je buňka neustále klamána, aby si myslela, že dochází k úbytku železa. V důsledku toho nadměrně exprimuje potřebné proteiny kanálů, což vede k masivní a zbytečné absorpci železa.
Tyto proteiny jsou pojmenovány DMT-1 (dvojvalentní kovový transportér) pro luminální stranu buňky a ferroportin, jediný známý exportér buněčného železa, pro bazální stranu buňky.
Nedávno byla navržena nová sjednocující teorie pro patogenezi dědičné hemochromatózy, která se zaměřuje na regulační osu hepcidin-ferroportin. Nevhodně nízké hladiny hepcidinu, železnatého regulačního hormonu, mohou být příčinou klinického fenotypu dědičné hemochromatózy. Podle tohoto názoru mají nízké hladiny cirkulujícího hepcidinu za následek vyšší hladiny exprese ferroportinu ve střevních epiteliálních buňkách a retikuloendoteliálních makrofázích. V důsledku toho dochází ke zvýšení hladin sérového železa, které bylo nejprve biochemicky detekováno jako zvyšující se saturaci transferrinu. Na regulaci exprese hepcidinu se podílejí HFE, hemojuvelin, BMP a TFR2. Vyšší hladiny železa v séru vedou k postupnému zatěžování tkání železem.
Železo se ukládá v játrech, slinivce břišní a v srdci. Dlouhodobé účinky hemochromatózy na tyto orgány mohou být velmi závažné, bez léčby až smrtelné.
Cirhóza: Trvalé zjizvení jater. Spolu s dalšími neduhy, jako je dlouhodobý alkoholismus, může mít hemochromatóza nežádoucí účinek na játra. Játra jsou primárním úložištěm železa a přirozeně se v nich hromadí nadbytek železa. Časem mohou být játra přetížením železem poškozena. Cirhóza sama o sobě může vést k dalším a závažnějším komplikacím, včetně krvácení z rozšířených žil v jícnu a žaludku (varixy) a závažné retence tekutin v břiše (ascites). Toxiny se mohou hromadit v krvi a nakonec ovlivnit duševní funkce. To může vést ke zmatenosti nebo dokonce kómatu (jaterní encefalopatie).
Rakovina jater: Cirhóza a hemochromatóza společně zvýší riziko rakoviny jater. (Téměř u jedné třetiny lidí s hemochromatózou a cirhózou se nakonec vyvine rakovina jater.)
Městnavé srdeční selhání: Pokud nadbytek železa v srdci narušuje jeho schopnost cirkulovat dostatečné množství krve, může dojít k řadě problémů včetně úmrtí. Tento stav může být reverzibilní při léčbě hemochromatózy a snížení nadbytečných zásob železa.
Srdeční arytmie: Arytmie nebo abnormální srdeční rytmus mohou způsobit bušení srdce, bolest na hrudi a točení hlavy a občas jsou život ohrožující. Tento stav lze často zvrátit léčbou hemochromatózy.
Včasná diagnóza je důležitá, protože pozdním účinkům akumulace železa lze zcela zabránit periodickými flebotomiemi (venesection) srovnatelnými objemem s odběry krve. Léčba se zahajuje, když hladiny feritinu dosáhnou 300 mikrogramů na litr (nebo 200 u netěhotných premenopauzálních žen).
Každý sáček krve (450-500 ml) obsahuje 200-250 miligramů železa. Flebotomie (nebo pouštění žilou) se obvykle provádí v týdenním intervalu, dokud hladiny feritinu nejsou nižší než 50 nanogramů na mililitr. Poté jsou obvykle zapotřebí 1-4 odběry za rok, aby se udržela rovnováha železa.
hematologická malignita (lymfom, leukémie)-cytóza (agranulocytóza, leukocytóza, lymfocytóza, monocytóza) • -penie (lymfopenie, neutropenie)
nutriční anémie: anémie z nedostatku železa, Plummerův-Vinsonův syndrom, Megaloblastická anémie (perniciózní anémie)hereditární hemolytická anémie: G6PD deficit, thalasémie, nemoc/vlastnost srpkovitých buněk, dědičná sferocytóza, dědičná eliptocytóza, dědičná stomatocytóza
získaná hemolytická anémie: teplá autoimunitní hemolytická anémie, HUS, MAHA, PNHaplastická anémie: získaná PRCA, Diamond-Blackfanova anémie, Fanconiho anémie • Sideroblastická anémie • hemochromatóza
koagulopatie: DIC • Hemofilie (A, B, C, XIII) • Von Willebrandova chorobaPurpura: Henoch-Schönlein, ITP, TTPprimární hyperkoagulační stav: Deficit proteinu C –
Deficit proteinu S – Deficit antitrombinu III jiné hemoragické stavy: Bernardův-Soulierův syndrom – Glanzmannova trombastenie – Syndrom šedých krevních destiček
histiocytóza z Langerhansových buněk WHO-I – histiocytóza z jiných než Langerhansových buněk/WHO-II (juvenilní xanthogranulom, hemofagocytární lymfohistiocytóza) – maligní histiocytární poruchy/WHO-III (akutní monocytární leukémie, maligní histiocytóza, Erdheimova-Chesterova choroba)
Asplenie/hyposplenismus – Methemoglobinémie
Aromatická (fenylketonurie, alkaptonurie, Ochronosis, tyrosinemie, albinismus, histidinemie) – organické acidemie (onemocnění moči javorovým sirupem, propionová acidemie, methyllakonická acidemie, izovalerová acidemie, deficit 3-methylkortonyl-CoA karboxylázy) – transport (cystinurie, cystinóza, Hartnupova choroba, Fanconiho syndrom, okulocerebrorenální syndrom, intolerance lysinurových proteinů) – síra (Homocystinurie, cystathioninuria, Hawkinsinuria) – porucha cyklu močoviny (deficit N-acetylglutamát syntázy, deficience karbamoylfosfátsyntetázy I, deficience Ornithin transkarbamaylázy, citrullinemie, argininosukcinová acidurie, argininemie, hyperamonémie) – glutamová acidemie typu 1 – hyperprolinemie – sarkositie – ostatní trimethylaminurie – deficience tetrahydrobiopterinu – deficience beta-ketothiolázy
Intolerance laktózy – onemocnění skladování glykogenu (typ I, typ II, typ III, typ IV, typ V, typ VI, typ VII) – metabolismus fruktózy (intolerance fruktózy, deficience fruktózy bisfosfatázy, esenciální fruktosurie) – metabolismus galaktózy (galaktóza, galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza galaktóza, deficience galaktózy) – jiná střevní absorpce sacharidů (malabsorpce glukózy-galaktózy, intolerance sacharózy) – metabolismus pyruvátu a glukoneogeneze (PCD, PDHA) –
Pentosurie – Renální glykosurie
Lipoprotein/lipidémie: Hyperlipidémie – Hypercholesterolémie – Familiární hypercholesterolémie – Xanthoma – Kombinovaná hyperlipidémie – Deficit Lecithin cholesterol acyltransferázy – Tangerova choroba – Abetalipoproteinémie – Smith-Lemli-Opitzův syndrom
Kyselina mastná: Adrenoleukodystrofie – Acyl-coA dehydrogenáza (Krátký řetězec, Střední řetězec, Dlouhý řetězec 3-hydroxy, Velmi dlouhý řetězec) – Karnitin (Primární, I, II, -acylcarnitin) – Mitochondriální trifunkční deficit proteinu
Cu Wilsonova choroba/Menkesova choroba – Fe Hemochromatóza, Aceruloplasminemie, Atransferrinemie – Zn Acrodermatitis enteropathica – PO43− Hypofosfatemie/Hypofosfatázie – Mg2+ Hypermagnesemie/Hypomagnesemie – Ca2+ Hyperkalcemie/Hypokalcemie/Poruchy metabolismu vápníku – Biotin Deficit biotinidázy
Poruchy elektrolytů – Na+ Hypernatremie/Hyponatrémie – Acidóza (metabolická, respirační, laktátová) – Alkalóza (metabolická, respirační) – Smíšená porucha acidobazické rovnováhy – H2O Dehydratace/Hypervolémie – K+ Hypokalémie/Hyperkalemie – Cl− Hyperchloremie/Hypochlorémie
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy – Hyperurikémie – Lesch-Nyhanův syndrom – Deficit purinové nukleosidové fosforylázy – Xanthinurie
Akutní intermitentní, Guntherova, Cutanea tarda, Erytropoetická, Hepatoerytropoetická, Dědičná kopro-, Variegate
Nekonjugovaná (Lucey-Driscollův syndrom, Gilbertův syndrom, Crigler-Najjarův syndrom) – konjugovaná (Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom)
Mucopolysaccharidosis – 1:Hurler/Hunter – 3:Sanfilippo – 4:Morquio – 6:Maroteaux-Lamy – 7:Sly
Mukolipidóza – I-buněčná choroba – Pseudo-Hurlerova polydystrofie – Aspartylglukosaminurie – Fukosidóza – Alfa-mannosidóza – Sialidóza
Deficit alfa-1-antitrypsinu – cystická fibróza – amyloidóza (familiární středomořská horečka) – atalasie