T buňky patří do skupiny bílých krvinek známých jako lymfocyty a hrají ústřední roli v imunitě zprostředkované buňkami. Od ostatních typů lymfocytů, jako jsou B buňky a NK buňky, je lze odlišit přítomností speciálního receptoru na jejich buněčném povrchu, který se nazývá receptor T buněk (TCR). Zkratka „T“ v T buňce znamená brzlík, protože je hlavním orgánem pro jejich vývoj.
Molekulární asociace CD8+ T buněk s MHC třídy I a CD4+ T buněk s MHC třídy II
Bylo popsáno několik různých podskupin T buněk, z nichž každá má odlišnou funkci.
Vývoj T buněk v brzlíku
Hloubkový přehled thymické selekce naleznete v Thymocyte
Všechny T buňky pocházejí z hematopoetických kmenových buněk v kostní dřeni. Hematopoetické progenitory odvozené z hematopoetických kmenových buněk osídlují brzlík a buněčným dělením expandují za vzniku velké populace nezralých thymocytů.[1] Nejstarší thymocyty nevyjadřují ani CD4, ani CD8, a jsou proto klasifikovány jako dvojitě negativní (CD4-CD8-) buňky. Jak postupují svým vývojem, stávají se z nich dvojitě pozitivní thymocyty (CD4+CD8+) a nakonec dozrávají do jednopozitivních (CD4+CD8- nebo CD4-CD8+) thymocytů, které se pak uvolňují z brzlíku do periferních tkání.
Asi 98% thymocytů umírá během vývojových procesů v brzlíku selháním buď pozitivní selekce nebo negativní selekce, zatímco zbylá 2% přežijí a opustí brzlík, aby se staly zralými imunokompetentními T buňkami.
Dvojpozitivní thymocyty se pohybují hluboko do thymické kůry, kde jsou prezentovány s vlastními antigeny (tj. antigeny, které jsou odvozeny z molekul patřících hostiteli T buňky) komplexně s MHC molekulami na povrchu kortikálních epiteliálních buněk. Pouze ty thymocyty, které vážou MHC/antigenní komplex s odpovídající afinitou, obdrží životně důležitý „signál přežití“. Ostatní thymocyty umírají apoptózou (programovanou buněčnou smrtí) a jejich ostatky jsou pohlceny makrofágy. Tento proces se nazývá pozitivní selekce.
Zda se thymocyt stane CD4+ TH buňkou nebo CD8+ TC buňkou se také určuje během pozitivní selekce. Dvojpozitivní buňky, které jsou pozitivně vybrány na molekulách MHC třídy II, se stanou CD4+ buňkami a buňky pozitivně vybrány na molekulách MHC třídy I se stanou CD8+ buňkami.
Thymocyty, které přežijí pozitivní selekci, migrují směrem k hranici thymické kůry a thymické meduly. Zatímco v medule jsou opět prezentovány s vlastním antigenem v komplexu s MHC molekulami na antigen prezentujících buňkách (APC), jako jsou dendritické buňky a makrofágy. Thymocyty, které příliš silně interagují s antigenem, dostávají signál apoptózy, který způsobuje jejich smrt; drtivá většina všech původně produkovaných thymocytů končí smrtí během thymické selekce. Malá menšina přežívajících buněk je vybrána, aby se stala regulačními T buňkami. Zbývající buňky pak opustí brzlík jako zralé naivní T buňky. Tento proces se nazývá negativní selekce, což je důležitý mechanismus imunologické tolerance, který zabraňuje tvorbě sebereaktivních T buněk schopných generovat autoimunitní onemocnění v hostiteli. Některé sebereaktivní T buňky skutečně uniknou negativní selekci, která může vést ke vzniku těchto auntoimunních onemocnění.
I když se specifické mechanismy aktivace mírně liší mezi různými typy T buněk, pro většinu z nich platí „dvousignálový model“ v CD4+ T buňkách. Aktivace CD4+ T buněk probíhá prostřednictvím zapojení receptoru T buněk a CD28 na T buňce peptidem Major histokompatibility complex a členy rodiny B7 na APC. Obojí je nutné pro vytvoření účinné imunitní odpovědi; při absenci kostimulace CD28 má samotná signalizace receptoru T buněk za následek anergii. Signalizační dráhy navazující na CD28 i receptor T buněk zahrnují mnoho proteinů.
První signál je zprostředkován vazbou receptoru T buněk na krátký peptid prezentovaný hlavním histokompatibilním komplexem (MHC) na jiné buňce. Tím je zajištěno, že je aktivována pouze T buňka s TCR specifickou pro tento peptid. Partnerskou buňkou je obvykle profesionální antigen prezentující buňka (APC), v případě naivních odpovědí obvykle dendritická buňka, i když B buňky a makrofágy mohou být důležitými APC. Peptidy prezentované CD8+ T buňkám molekulami MHC třídy I mají délku 8-9 aminokyselin; peptidy prezentované CD4+ buňkám molekulami MHC třídy II jsou delší, protože konce vazebné štěrbiny molekuly MHC třídy II jsou otevřené.
Druhý signál pochází z kostimulace, při které jsou povrchové receptory na APC indukovány relativně malým počtem podnětů, obvykle jde o produkty patogenů, ale někdy i produkty rozpadu buněk, jako jsou nekrotická těla nebo proteiny tepelného šoku. Jediný co-stimulační receptor exprimovaný konstitučně naivními T buňkami je CD28, takže co-stimulace pro tyto buňky pochází z CD80 a CD86 proteinů na APC. Jiné receptory jsou exprimovány po aktivaci T buňky, například OX40 a ICOS, ale ty jsou pro svou expresi do značné míry závislé na CD28. Druhý signál uděluje T buňce licenci k reakci na antigen. Bez něj se T buňka stává anergickou a je pro ni v budoucnu obtížnější se aktivovat. Tento mechanismus zabraňuje nevhodným reakcím na sebe sama, protože autopeptidy obvykle nebudou prezentovány vhodnou kostimulací.
T buněčný receptor existuje jako komplex několika proteinů. Vlastní T buněčný receptor se skládá ze dvou oddělených peptidových řetězců, které jsou produkovány z nezávislých genů alfa a beta receptoru T buněk (TCRα a TCRβ). Dalšími proteiny v komplexu jsou CD3 proteiny; CD3εγ a CD3εδ heterodimery a především CD3ζ homodimer, který má celkem šest ITAM motivů. ITAM motivy na CD3ζ mohou být fosforylovány Lck a následně rekrutovány ZAP-70. Lck a/nebo ZAP-70 mohou také fosforylovat tyrosiny na mnoha dalších molekulách, v neposlední řadě na CD28, Trim, LAT a SLP-76, což umožňuje agregaci signalizačních komplexů kolem těchto proteinů.
Fosforylovaný LAT rekrutuje SLP-76 do membrány, kde pak může přivést PLCγ, VAV1, Itk a potenciálně PI3K. Jak PLCγ, tak PI3K, které působí na PI(4,5)P2 na vnitřním letáku membrány a vytvářejí aktivní meziprodukty di-acyl glycerol (DAG), inositol-1,4,5-trisfosfát (IP3) a fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát (PIP3). DAG váže a aktivuje některé PKC, především v T buňkách PKCθ, což je důležité pro aktivaci transkripčních faktorů NF-κB a AP-1. IP3 se uvolňuje z membrány pomocí PLCγ a rychle difúzuje za účelem aktivace receptorů na ER, které indukují uvolňování vápníku. Uvolněný vápník pak aktivuje kalcineurin a kalcineurin aktivuje NFAT, který pak translokuje do jádra. NFAT je transkripční faktor, který aktivuje transkripci pleiotropního souboru genů, především IL-2, cytokinu, který podporuje dlouhodobou proliferaci aktivovaných T buněk.
Plazma – Hematopoetické kmenové buňky
T buňky: Cytotoxické CD8+, Helper CD4+/Regulatory, γδ, Natural Killer T buněčné B buňky: Plazma, MemoryNatural killer cells (lymfokinem aktivovaná zabijácká buňka)
Granulocyty (Neutrofil, Eosinophil, Basophil) – prekurzory žírných buněkDendritické buňky (Langerhansovy buňky, folikulární dendritické buňky)Monocyty/makrofágy (Histiocyty, Kupfferovy buňky, Langhansovy obří buňky, Microglia, Osteoclasty)Megakaryoblast – Megakaryocyt – destičky
Retikulocyt – Normoblast