Při opakovaném užívání kofeinu se může objevit fyzická závislost nebo závislost na kofeinu. Také některé účinky kofeinu, zejména autonomní účinky, časem klesají, což je jev známý jako tolerance. Tolerance se rychle vyvíjí k některým (ale ne všem) účinkům kofeinu, zejména mezi konzumenty těžké kávy a energetických nápojů. Někteří konzumenti kávy si vypěstují toleranci k jeho účinkům narušujícím spánek, ale jiní zjevně ne.
Příznaky z vysazení – včetně bolesti hlavy, podrážděnosti, poruchy soustředění, ospalosti, nespavosti a bolesti žaludku, horní části těla a kloubů – se mohou objevit během 12 až 24 hodin po vysazení kofeinu, vrcholí zhruba za 48 hodin a obvykle trvají od 2 do 9 dnů. Bolesti hlavy z vysazení pociťuje 52 % lidí, kteří přestali kofein konzumovat dva dny po průměrně 235 mg kofeinu denně před tím. U dlouhotrvajících konzumentů kofeinu jsou také hlášeny příznaky jako zvýšená deprese a úzkost, nevolnost, zvracení, fyzické bolesti a intenzivní touha po nápojích obsahujících kofein. Vzájemné znalosti, podpora a interakce mohou pomoci při vysazení.
Abstinence kofeinu je kategorizována jako duševní porucha v DSM-5 (5. vydání Diagnostického a statistického manuálu publikovaného Americkou psychiatrickou asociací). Předchozí verze manuálu zahrnovaly „intoxikaci kofeinem“, ale ne abstinenci kofeinu.