Alosterická regulace je v biochemii regulace enzymu nebo jiné bílkoviny navázáním efektorové molekuly na alosterické místo bílkoviny (tedy jiné místo než aktivní místo bílkoviny). Efektory, které zvyšují aktivitu bílkoviny, se označují jako alosterické aktivátory, zatímco ty, které snižují aktivitu bílkoviny, se označují jako alosterické inhibitory. Termín alostery pochází z řeckých alos, „ostatní“ a stereos, „pevné (objekt)“ v odkazu na skutečnost, že regulační místo alosterické bílkoviny je fyzicky odlišné od jejího aktivního místa. Alosterické regulace jsou přirozeným příkladem kontrolních smyček, jako je zpětná vazba z navazujících produktů nebo krmivo z předcházejících substrátů.
Modely alosterické regulace
Většina alosterických efektů může být vysvětlena sladěným modelem MWC, který vytvořili Monod, Wyman a Changeux, nebo sekvenčním modelem, který popsali Koshland, Nemethy a Filmer. Oba předpokládají, že enzymové podjednotky existují v jedné ze dvou konformací, napjaté (T) nebo uvolněné (R), a že uvolněné podjednotky vážou substrát snadněji než ty v napjatém stavu. Oba modely se nejvíce liší ve svých předpokladech o interakci podjednotek a preexistenci obou stavů.
Sjednocený model alosterie, označovaný také jako model symetrie nebo model MWC, předpokládá, že enzymové podjednotky jsou spojeny tak, že konformační změna v jedné podjednotce je nutně předána všem ostatním podjednotkám. Všechny podjednotky tedy musí existovat ve stejné konformaci. Model dále uvádí, že při absenci ligandu (substrátu nebo jiného) upřednostňuje rovnováha jeden z konformačních stavů, T nebo R. Rovnováhu lze přenést do stavu R nebo T prostřednictvím vazby jednoho ligandu (alosterického efektoru nebo ligandu) na místo, které je odlišné od aktivního místa (alosterického místa).
Sekvenční model alosterické regulace má za to, že podjednotky nejsou spojeny tak, aby konformační změna v jedné vyvolávala podobnou změnu v ostatních. Všechny enzymatické podjednotky tedy nevyžadují stejnou konformaci. Sekvenční model navíc nařizuje, aby se molekuly substrátu vázaly prostřednictvím indukovaného fit protokolu. Obecně platí, že když se podjednotka náhodně srazí s molekulou substrátu, aktivní místo v podstatě vytvoří rukavici kolem svého substrátu. Zatímco takto indukovaný fit převede podjednotku z napjatého stavu do uvolněného stavu, nerozšíří konformační změnu na sousední podjednotky. Místo toho vazba substrátu na jednu podjednotku pouze mírně mění strukturu ostatních podjednotek tak, že jejich vazebná místa jsou k substrátu vnímavější. Pro shrnutí:
Alosterická aktivace a inhibice
K alosterické aktivaci, jako je vazba molekul kyslíku na hemoglobin, dochází tehdy, když vazba jednoho ligandu zvyšuje přitažlivost mezi molekulami substrátu a jinými vazebnými místy. Ve vztahu k hemoglobinu je kyslík efektivně jak substrátem, tak efektorem. Alosterické neboli „jiné“ místo je aktivní místo přilehlé proteinové podjednotky. Vazba kyslíku na jednu podjednotku vyvolává konformační změnu v této podjednotce, která interaguje se zbývajícími aktivními místy, aby zvýšila jejich afinitu ke kyslíku.
K alosterické inhibici dochází, když vazba jednoho ligandu snižuje afinitu k substrátu na jiných aktivních místech. Například když se 2,3-BPG váže na alosterické místo na hemoglobinu, afinita ke kyslíku všech podjednotek se snižuje.
Dalším příkladem je strychnin, křečovitý jed, který působí jako alosterický inhibitor glycinu. Glycin je hlavní postsynaptický inhibiční neurotransmiter v savčí míše a mozkovém kmeni. Strychnin působí na samostatném vazebném místě na glycinovém receptoru alosterickým způsobem; tj. jeho vazba snižuje afinitu glycinového receptoru ke glycinu. Strychnin tak inhibuje působení inhibičního transmiteru a vyvolává křeče.
Druhy alosterické regulace: homotropní a heterotropní
Mnohé alosterické enzymy jsou regulovány svým substrátem; takový substrát je považován za homotropní alosterický modulátor a je typicky aktivátorem. Non-substrátové regulační molekuly se nazývají heterotropní alosterické modulátory a mohou být buď aktivátory nebo inhibitory.
Některé alosterické proteiny mohou být regulovány svými substráty a také jinými molekulami. Takové proteiny jsou schopné homotropních i heterotropních interakcí.
Alosterická modulace receptoru vyplývá z vazby alosterických modulátorů na jiném místě (regulační místo) než je endogenní ligand (ortopedický ligand) a zesiluje nebo inhibuje účinky endogenního ligandu. Za normálních okolností působí tak, že způsobuje konformační změnu v molekule receptoru, což má za následek změnu vazebné afinity ligandu. Tímto způsobem alosterický ligand „moduluje“ svou aktivaci primárním „ligandem“ a lze mít za to, že působí jako stmívací spínač v elektrickém obvodu a upravuje intenzitu aktivace receptoru.
Léky proti úzkosti Valium, Xanax, Librium a Ativan například „zesilují“ nebo zesilují aktivitu neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA), když se váže na svůj primární ligand, benzodiazepinový receptor. Mezi novější příklady léků, které alostericky modulují své lékové cíle, patří Cinacalcet a Maravirok.
Alosterická místa jako drogové cíle
Alosterická místa mohou představovat nový lékový cíl. Používání alosterických modulátorů jako preferovaných terapeutických činidel oproti klasickým ortopedickým ligandům má řadu výhod. Například alosterická vazebná místa GPCR nečelila stejnému evolučnímu tlaku jako ortopedická místa, aby se do nich vešel endogenní ligand, takže jsou různorodější. Proto lze větší selektivitu GPCR získat cílením na alosterická místa.To je zvláště užitečné u GPCR, kde byla selektivní ortopedická terapie obtížná kvůli sekvenční konzervaci ortopedického místa napříč podtypy receptorů.Také tyto modulátory mají snížený potenciál toxických účinků, protože modulátory s omezenou kooperativitou budou mít limitní úroveň svého účinku bez ohledu na podanou dávku. Další typ farmakologické selektivity, který je pro alosterické modulátory jedinečný, je založen na kooperaci. Alosterický modulátor může vykazovat neutrální kooperaci s ortopedickým ligandem ve všech podtypech daného receptoru s výjimkou sledovaného podtypu, který se nazývá absolutní subtypová selektivita. Pokud alosterický modulátor nemá znatelnou účinnost, může poskytnout další silnou terapeutickou výhodu oproti ortopedickým ligandům, a to schopnost selektivně vyladit nebo snížit reakce tkáně pouze v případě přítomnosti endogenního agonisty.