Ateroskleróza je onemocnění postihující tepenné cévy. Jedná se o chronickou zánětlivou reakci ve stěnách tepen, z velké části způsobenou depozicí lipoproteinů (plazmatických bílkovin, které přenášejí cholesterol a triglyceridy). Běžně se označuje jako „ztvrdnutí“ nebo „srst“ tepen. Je způsobena tvorbou více plaků v tepnách.
Atomový plak je rozdělen do tří odlišných složek:
Následující termíny jsou podobné, přesto odlišné, jak pravopisně, tak významem, a mohou být snadno zaměnitelné: arterioskleróza, arterioloskleróza a ateroskleróza. Arterioskleróza je obecný termín popisující jakékoliv kornatění (a ztrátu elasticity) středních nebo velkých tepen (z řeckého Arterio, což znamená tepna, a skleróza, což znamená kornatění), arterioloskleróza je ateroskleróza postihující především tepenné tepny (malé tepny), ateroskleróza je kornatění tepny specificky způsobené aterosklerózním plakem. Proto je ateroskleróza formou arteriosklerózy.
Ateroskleróza způsobuje dva hlavní problémy. Za prvé, ateromatózní plaky, i když dlouho kompenzovány zvětšení tepny, viz intima-mediální tloušťka, nakonec vést k prasknutí plaku a stenóza (zúžení) tepny, a proto, nedostatečné zásobení krve do orgánu krmí. Pokud kompenzační proces rozšíření tepny je nadměrná, pak čistá aneurysma výsledky.
Tyto komplikace jsou chronické, pomalu postupují a kumulují se. Nejčastěji měkký plak náhle praskne (viz zranitelný plak), což způsobí vznik trombu, který rychle zpomalí nebo zastaví průtok krve, tj. do 5 minut, což vede k odumření tkání, které tepna živí. Tato katastrofická událost se nazývá infarkt. Jeden z nejčastějších uznávaných scénářů se nazývá koronární trombóza koronární tepny, která způsobí infarkt myokardu (srdeční záchvat). Dalším častým scénářem u velmi pokročilého onemocnění je klaudikace z nedostatečného zásobení nohou krví, typicky v důsledku kombinace stenózy a aneurysmálních segmentů zúžených [sraženinami]. Vzhledem k tomu, že ateroskleróza je celotělový proces, dochází k podobným příhodám také v tepnách do mozku, střev, ledvin, nohou atd.
Ateroskleróza obvykle začíná v raném dospívání a obvykle se vyskytuje ve většině hlavních tepen, přesto je asymptomatická a není detekována většinou diagnostických metod během života. Pitvy zdravých mladých mužů, kteří zemřeli během korejské a vietnamské války, prokázaly tuto nemoc. Nejčastěji se stává vážně symptomatickou, když zasahuje do koronárního oběhu zásobujícího srdce nebo mozkový oběh zásobující mozek, a je považována za nejdůležitější základní příčinu mozkových příhod, infarktů, různých srdečních onemocnění včetně městnavého srdečního selhání a většiny kardiovaskulárních onemocnění obecně. Aterom v paži, nebo častěji v tepnách dolních končetin, a produkující snížený průtok krve, se nazývá periferní arteriální okluzivní onemocnění (PAOD).
Podle údajů Spojených států za rok 2004 je pro asi 65% mužů a 47% žen prvním příznakem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění srdeční infarkt nebo náhlá srdeční smrt (úmrtí do jedné hodiny od nástupu příznaku).
Většina příhod narušujících tok tepen se vyskytuje v místech s méně než 50% zúžením lumenů (~20% stenóza je průměrná. [Čtenář by mohl uvažovat o tom, že výše uvedená ilustrace, stejně jako většina ilustrací onemocnění tepen, přehnaně zdůrazňuje zúžení lumenů, na rozdíl od kompenzačního zvětšení vnějšího průměru (alespoň v rámci menších tepen, např. srdečních tepen) typické pro proces aterosklerózy v jeho průběhu, viz Glagov a pokus ASTEROID, fotografie IVUS na straně 8, jako příklady pro přesnější pochopení. Chyba relativní geometrie v rámci ilustrace je společná pro mnoho starších ilustrací, chyba je pomalu častěji rozpoznávána v posledním desetiletí.]
Testování srdečního stresu, tradičně nejčastěji prováděná neinvazivní testovací metoda pro omezení průtoku krve, obecně detekuje pouze zúžení lumen o ~75% nebo více, i když někteří lékaři tvrdí, že metody jaderného stresu mohou detekovat již 50%.
Aterogeneze je vývojový proces ateromatických plaků. Je charakterizována remodelací tepen zahrnující souběžné hromadění tukových látek zvaných plaky. Jedna nedávná teorie naznačuje, že z neznámých důvodů začínají leukocyty, jako monocyty nebo bazofily, napadat endotel arteriálního lumenu v srdečním svalu. Následný zánět vede k tvorbě ateromatických plaků v arteriálním tunica intima, což je oblast cévní stěny nacházející se mezi endotelem a tunica media a tunica adventitia. Převážná část těchto lézí je tvořena přebytečným tukem, kolagenem a elastinem. Zpočátku, jak plaky rostou, dochází pouze ke ztluštění stěny bez jakéhokoliv zúžení, stenóze tepenného otvoru, zvaného lumen; stenóza je pozdní událost, která nemusí nikdy nastat a je často výsledkem opakovaného protržení plaku a hojivých reakcí, nikoliv jen samotného procesu aterosklerózy.
Prvním krokem aterogeneze je vznik tukových pruhů, malých subendoteliálních usazenin lipidů. Přesná příčina tohoto procesu není známa a tukové pruhy se mohou objevit a zmizet.
LDL v krevní plazmě představuje riziko pro kardiovaskulární onemocnění, pokud napadne endotel a oxiduje. Komplexní soubor biochemických reakcí reguluje oxidaci LDL, stimulovanou především přítomností volných radikálů v endotelu nebo výstelce krevních cév.
Intracelulární mikrokalcifikace se tvoří v buňkách hladkého svalstva cév okolní svalové vrstvy, konkrétně ve svalových buňkách přiléhajících k ateromům. Časem, jak buňky odumírají, to vede k extracelulárním vápníkovým usazeninám mezi svalovou stěnou a vnější částí ateromózních plaků.
Cholesterol je dodáván do cévní stěny částicemi lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) obsahujícími cholesterol. K přilákání a stimulaci makrofágů se cholesterol musí z částic LDL uvolnit a oxidovat, což je klíčový krok v probíhajícím zánětlivém procesu. Proces se zhoršuje, pokud není k dispozici dostatek lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL), což je lipoproteinová částice, která odstraňuje cholesterol z tkání a přenáší ho zpět do jater.
Pěnové buňky a krevní destičky podporují migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny, které následně přijímají lipidy, nahrazují je kolagenem a přeměňují se v samotné pěnové buňky. Mezi tukovými usazeninami a výstelkou tepny (intima) se běžně tvoří ochranný vláknitý uzávěr.
Tyto uzavřené tukové usazeniny (nyní nazývané ateromy) produkují enzymy, které způsobují, že se tepna v průběhu času zvětšuje. Pokud se tepna zvětšuje dostatečně, aby kompenzovala zvýšenou tloušťku ateromu, pak k žádnému zúžení, stenóze, otvoru, lumen, nedochází. Tepna se zvětšuje s vejcovitým průřezem, stále s kruhovým otvorem. Pokud je zvětšení neúměrné tloušťce ateromu, pak se vytvoří aneurysma.
Ačkoli tepny nejsou obvykle studovány mikroskopicky, dva typy plaku lze rozlišit:
Ve skutečnosti, svalová část stěny tepny tvoří malé výdutě právě tak velký, aby držel aterom, které jsou přítomny. Svalová část stěny tepny obvykle zůstávají silné, a to i poté, co se přestavěl kompenzovat ateromatózní plaky.
Nicméně, ateromy uvnitř cévní stěny jsou měkké a křehké s malou elasticitou. Tepny se neustále rozšiřují a stahují s každým tepem, tj. tepem. Kromě toho, kalcifikace vklady mezi vnější části ateromu a svalové stěny, jak postupují, vedou ke ztrátě elasticity a ztuhnutí tepny jako celku.
Kalcifikační ložiska, poté, co dostatečně pokročila, jsou částečně viditelná na koronární arteriální počítačové tomografii nebo elektronové paprskové tomografii (EBT) jako kruhy se zvýšenou radiografickou hustotou, tvořící svatozáře kolem vnějších okrajů ateromatózních plaků, uvnitř arteriální stěny. Na CT > 130 jednotek na Hounsfieldově stupnici {někteří argumentují 90 jednotkami) byla radiografická hustota obvykle přijímána jako jasně reprezentující tkáňovou kalcifikaci uvnitř arterií. Tato ložiska prokazují jednoznačný důkaz onemocnění, relativně pokročilé, i když lumen tepny je často ještě normální angiografickým nebo intravaskulárním ultrazvukem.
Přestože průběh nemoci bývá pomalu progresivní v průběhu desítek let, obvykle zůstává asymptomatický, dokud aterom nezabrání krevnímu oběhu v tepně. To je typicky rupturou ateromu, srážením a fibrózní organizací sraženiny v lumenu, pokrývající rupturu, ale také produkující stenózu, nebo v průběhu času a po opakovaných rupturách, což vede k přetrvávající, obvykle lokalizované stenóze. Stenoses může být pomalu progresivní, zatímco prasknutí plaku je náhlá událost, která se vyskytuje specificky u ateromů s tenčími/slabšími fibrózními víčky, které se staly „nestabilními“.
Opakované prasknutí plaku, které nevede k úplnému uzavření lumen, v kombinaci s náplastí sraženiny přes prasklinu a hojivou reakcí na stabilizaci sraženiny, je proces, který v průběhu času produkuje většinu stenóz. stenotické oblasti mají tendenci se stávat stabilnějšími, navzdory zvýšeným rychlostem průtoku při těchto zúženích. K většině větších případů zastavení průtoku krve dochází u velkých plaků, které před jejich prasknutím produkovaly jen velmi málo, pokud vůbec nějakou stenózu.
Z klinických studií je 20% průměrná stenóza v placích, které následně prasknou s následným úplným uzavřením tepny. Většina závažných klinických příhod se nevyskytuje v placích, které produkují stenózu vysokého stupně. Z klinických studií se pouze 14% infarktů vyskytuje z uzavření tepny v placích produkujících 75% nebo větší stenózu před uzavřením cévy.
Pokud praskne vazivový uzávěr oddělující měkký aterom od krevního řečiště uvnitř tepny, jsou vystaveny a uvolněny fragmenty tkáně a krev vstupuje do ateromu uvnitř stěny a někdy má za následek náhlé rozšíření velikosti ateromu. Fragmenty tkáně velmi podporují srážení, obsahují kolagen a tkáňový faktor; aktivují krevní destičky a aktivují systém koagulace. Výsledkem je tvorba trombu (krevní sraženiny) nad ateromem, který akutně brání průtoku krve. Při obstrukci průtoku krve jsou následující tkáně zbaveny kyslíku a živin. Pokud se jedná o myokardium (srdeční sval), rozvine se angina pectoris (bolest na hrudi) nebo infarkt myokardu (srdeční infarkt).
Diagnóza onemocnění souvisejícího s plakem
Mikrofotografie arteriální stěny s kalcifikovaným (fialová barva) aterosklerotickým plakem (hematoxilin & eosin skvrna)
Oblasti závažného zúžení, stenózy, detekovatelné angiografií, a v menší míře „zátěžové testování“ jsou již dlouho předmětem zájmu lidských diagnostických technik pro kardiovaskulární onemocnění, obecně. Tyto metody se však zaměřují na detekci pouze závažného zúžení, nikoliv základního onemocnění aterosklerózou. Jak bylo prokázáno lidskými klinickými studiemi, většina závažných příhod se vyskytuje v místech s těžkým plakem, přesto se před náhlým výskytem oslabujících příhod vyskytuje jen malé nebo žádné zúžení lumenu. Prasknutí plaku může vést k ucpání lumenu tepny během několika sekund až minut a potenciální trvalé invaliditě a někdy i náhlé smrti.
Stenóza větší než 75% lumenu bývala kardiology považována za charakteristický znak klinicky významného onemocnění, protože je typické, že pouze při této závažnosti zúžení větších srdečních tepen dochází k opakovaným epizodám anginy pectoris a zjistitelným abnormalitám metodami zátěžových testů. Klinické studie však ukázaly, že pouze asi 14% klinicky oslabujících příhod se vyskytuje v místech s tímto, nebo větší závažností zúžení. Většina příhod se vyskytuje v důsledku protržení ateromálního plaku v oblastech bez takového zúžení, které by stačilo k vyvolání jakékoli anginy pectoris nebo abnormalit zátěžových testů. Od pozdějších 90. let se tedy větší pozornost soustředí na „zranitelný plak“.
I když může být zapojena jakákoli tepna v těle, obvykle jen závažné zúžení nebo ucpání některých tepen, ty, které zásobují více kriticky důležité orgány, jsou rozpoznány. Obstrukce tepen zásobujících srdeční sval má za následek infarkt. Obstrukce tepen zásobujících mozek má za následek mrtvici. Tyto události jsou život měnící a často mají za následek nevratnou ztrátu funkce, protože ztracený srdeční sval a mozkové buňky nerostou zpět v žádné významné míře, obvykle méně než 2%.
V posledních několika desetiletích se stále více rozvíjely jiné metody než angiografie a stresové testování jako způsoby, jak lépe odhalit aterosklerotické onemocnění dříve, než se stane symptomatickým. Ty zahrnovaly jak a) metody anatomické detekce, tak b) metody fyziologického měření.
Příklad metabolického syndromu kombinuje anatomické (břišní obvod) a fyziologické (krevní tlak, zvýšená hladina glukózy v krvi) metody.
Fyziologické faktory, které zvyšují riziko
Lipoproteinová nerovnováha, horní normál a zejména zvýšená hladina cukru v krvi, tj. cukrovka, vysoký krevní tlak, homocystein, přestat kouřit, užívání antikoagulancií (antikoagulancií), které se zaměřují na koagulační faktory, užívání omega-3 olejů z tučných ryb nebo rostlinných olejů, jako jsou lněné nebo řepkové oleje, cvičení a hubnutí jsou obvyklým zaměřením léčby, která se osvědčila v klinických studiích. Cílová hladina cholesterolu v séru je ideálně rovna nebo nižší než 4mmol/l (160 mg/dl) a triglyceridy rovna nebo nižší než 2mmol/l (180 mg/dl).
Zvýšily se důkazy o tom, že lidé s cukrovkou, přestože nemají klinicky zjistitelné aterosklerotické onemocnění, mají v průběhu času větší debilitu aterosklerotických příhod než i nediabetici, kteří již aterosklerotické příhody prodělali. Cukrovka tak byla povýšena na ekvivalent pokročilého aterosklerotického onemocnění.
Pokud ateroskleróza vede k příznakům, lze léčit některé příznaky, jako je angina pectoris. První metodou léčby jsou obvykle nefarmaceutické prostředky, jako je ukončení kouření a praktikování pravidelného cvičení. Pokud tyto metody nefungují, jsou obvykle dalším krokem v léčbě kardiovaskulárních onemocnění léky a se zlepšením se stávají dlouhodobě nejúčinnější metodou. Léky jsou však kritizovány za jejich nákladnost, patentovanou kontrolu a příležitostné nežádoucí účinky.
Obecně platí, že skupina léků označovaných jako statiny zaznamenala popularitu, přesto nejsou ve většině jurisdikcí schváleny pro léčbu aterosklerózy. Mají relativně málo krátkodobých nežádoucích vedlejších účinků a prokázaly určitý účinek při snižování „příhod“ aterosklerotického onemocnění v některých, ale ne ve všech studiích, jako je ALLHAT.
Nejnovější statin, rosuvastatin, jako první prokázal regresi aterosklerotického plaku v koronárních tepnách metodou IVUS (intravaskulární ultrazvukové vyšetření), Studie nebyla vytvořena proto, aby prokázala klinický přínos nebo poškození. Pro většinu lidí však změna jejich fyziologického chování, z obvyklého vysokého rizika na výrazně snížené riziko, vyžaduje kombinaci několika sloučenin, užívaných denně a na neurčito. Bylo provedeno a probíhá stále více studií léčby u lidí, které prokazují lepší výsledek u těch lidí, kteří používají komplexnější a účinnější léčebné režimy, které mění fyziologické vzorce chování tak, aby se více podobaly těm, které lidé vykazují v dětství v době, než se začnou tvořit tukové pruhy.
Bylo prokázáno, že statiny a některé další léky mají antioxidační účinky, možná jsou součástí jejich základu pro některé jejich terapeutické úspěchy při snižování srdečních „příhod“.
Úspěch statinových léků v klinických studiích je založen na určitém snížení úmrtnosti, nikdy však u žen nebo lidí starších 70 let. Například ve 4S, první velké placebem kontrolované, randomizované klinické studii statinu u lidí s pokročilým onemocněním, kteří již prodělali infarkt, bylo celkové snížení úmrtnosti u těch, kteří užívali statin, oproti placebu 30%. U podskupiny lidí ve studii, kteří měli diabetes mellitus, bylo snížení úmrtnosti mezi statinem a placebem 54%. 4S byla studie trvající 5,4 roku, která byla zahájena v roce 1989 a byla publikována v roce 1995 po dokončení. Na konci studie bylo o 3 mrtvé ženy více než ve skupině užívající placebo. Studie ASTEROID byla první, která ukázala skutečnou regresi objemu onemocnění (viz strana 8 článku, která ukazuje průřezové oblasti celkové stěny srdeční tepny na začátku a 2 roky léčby rosuvastatinem v dávce 40 mg/den); nicméně její design nebyl schopen „dokázat“ otázku snížení úmrtnosti, protože nemá žádnou placebovou skupinu.
Dieta a doplňky stravy
Snížení lipoproteinu málo a, genetické varianty LDL, lze dosáhnout velkými denními dávkami vitamínu B3, niacinu. Niacin má také tendenci posunout distribuci LDL částic do větší velikosti částic a zlepšit fungování HDL. Práce na zvýšení koncentrace a funkce HDL částic, mimo efekt niacinu, možná ještě důležitější, pomalu postupuje. Kombinace statinů, niacinu, doplňků inhibujících absorpci střevního cholesterolu (ezetimib a další a v mnohem menší míře fibráty byly nejúspěšnější při změně dyslipidemie, ale v případě inhibitorů a fibrátů bez zlepšení klinických výsledků v sekundární prevenci. V primární prevenci nesnížily úmrtnost látky snižující cholesterol, například studie AFCAPS/TexCAPS a EXCEL a 2 hlavní studie s atorvastatinem, Lipitorem, jako ve studiích ASCOT a SPARCL. Dietní změny k dosažení přínosu byly kontroverznější, obecně mnohem méně účinné a s úspěchem méně dodržovány.
Snížení hladin homocysteinu, včetně normálních hodnot a doplňků stravy olejů Omega-3, zejména těch ze svaloviny některých druhů žijících ryb v hlubokých slaných vodách, má také klinické důkazy významných ochranných účinků, což potvrdilo 6 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií u lidí.
Vysoké dávky doplňků vitaminu E nebo C, s cílem zlepšit ochranu proti antioxidantům, nepřinesly žádné příznivé trendy v lidských, dvojitě zaslepených, klinických studiích. Tyto studie však soustavně používaly nižší dávky než ty, které byly prohlášeny za účinné, a ignorovaly krátký poločas vysokého příjmu vitaminu C v těle. [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Jiné fyzikální ošetření, užitečné v krátkodobém horizontu, patří minimálně invazivní angioplastika postupy fyzicky rozšířit zúžené tepny a velké invazivní chirurgie, jako je bypass chirurgie, vytvořit další přívod krve připojení, které jdou kolem těžce zúžené oblasti.
Pacienti s rizikem onemocnění souvisejících s aterosklerózou jsou stále častěji profylakticky léčeni nízkými dávkami aspirinu a statinu. Vysoký výskyt kardiovaskulárních onemocnění vedl Walda a Lawa k tomu, že navrhli Polypill, pilulku podávanou jednou denně obsahující tyto dva typy léků vedle ACE inhibitoru, diuretika, betablokátoru a kyseliny listové. Tvrdí, že vysoký příjem takové Polypill běžnou populací by snížil kardiovaskulární úmrtnost o 80%. Je však třeba zdůraznit, že je to čistě teoretické, protože Polypill nebyl nikdy testován v klinické studii.
Léčebná léčba se často zaměřuje převážně na příznaky. Postupem času se však ukázalo, že léčba, která se zaměřuje na snížení základních procesů aterosklerózy, na rozdíl od prosté léčby příznaků vyplývajících z aterosklerózy, je účinnější.
Souhrnně lze říci, že klíčem k účinnějším přístupům bylo lepší pochopení rozšířené a zákeřné povahy onemocnění a kombinování více různých léčebných strategií, nikoliv spoléhání se pouze na jeden nebo několik přístupů. Navíc u těch přístupů, jako je chování při transportu lipoproteinů, u nichž bylo prokázáno, že přinášejí největší úspěch, vedlo přijetí agresivnějších kombinovaných léčebných strategií obecně k lepším výsledkům, a to jak před, tak zejména poté, co se u lidí projeví symptomy. Léčba asymptomatických osob však zůstává v lékařské komunitě kontroverzní.
Jsou vyvíjeny a zkoumány metody ke zvýšení koncentrací částic lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL), které v některých studiích na zvířatech do značné míry ruší a odstraňují ateromy. Niacin má účinky zvyšující HDL (o 10 – 30%) a prokázal přínos v klinických studiích v projektu koronárních léčiv; nicméně lék torcetrapib nejefektivněji zvyšující HDL (o 60%) také zvýšil počet úmrtí o 60% a všechny studie týkající se tohoto léku byly zastaveny v prosinci 2006.
Údaj o roli HDL u aterosklerózy je u vzácné lidské genetické varianty tohoto HDL proteinu Apo-A1 Milano. Probíhající práce započaté v 90. letech mohou vést ke klinickým studiím u člověka pravděpodobně do roku 2008, a to buď s využitím syntetizovaného Apo-A1 Milano HDL přímo, nebo s využitím metod genového přenosu k předání schopnosti syntetizovat Apo-A1 Milano HDL protein.
Ve studii ASTEROID byla použita vysoká dávka silného statinu, rosuvastatinu, a bylo zjištěno snížení plaku (intima + objem média); viz níže odkaz Účinek velmi vysoce intenzivní Statinové terapie. Dosud nebyl učiněn žádný pokus porovnat tento lék s placebem, pokud jde o klinický přínos.
Přibližně od roku 2002 je vyvíjen pokrok v porozumění a vývoji technik modulace funkce imunitního systému tak, aby významně potlačily působení makrofágů k řízení aterosklerotické progrese plaků, a to se značným úspěchem při snižování vývoje plaků u myší i králíků. Plány na pokusy na lidech, v něž se doufá přibližně do roku 2008, jsou v plném proudu. Obecně se tyto techniky nazývají imunomodulace aterosklerózy.
Postupuje výzkum genetické exprese a kontrolních mechanismů, včetně a) receptorů aktivovaných proliferátorem PPAR peroxisomu, o nichž je známo, že jsou důležité pro hladinu cukru v krvi a varianty produkce a funkce lipoproteinů, a b) více variant proteinů, které tvoří transportní částice lipoproteinů.
Některé kontroverzní výzkumy naznačily spojitost mezi aterosklerózou a přítomností několika různých nanobakterií v tepnách, např. Chlamydophila pneumoniae, ačkoliv studie současné antibiotické léčby, o níž je známo, že je obvykle účinná při potlačování růstu nebo zabíjení těchto bakterií, nebyly úspěšné při zlepšování výsledků.
Výše zmíněné imunomodulační přístupy, protože se zabývají vrozenými reakcemi hostitele na podporu aterosklerózy, mají daleko větší vyhlídky na úspěch.