ciliopatie je genetická porucha buněčných řasinek nebo kotvících struktur řasinek, bazálních těles,[1] nebo řasinkové funkce.[2]
Ačkoli ciliopatie jsou obvykle považovány za zapojení proteinů, které lokalizují do primárních řas nebo centrozomů, je možné, aby ciliopatie být spojeny s proteiny, jako je XPNPEP3, který lokalizuje na mitochondrie, ale je věřil ovlivnit ciliární funkce prostřednictvím proteolytického štěpení řasnatých proteinů.[3]
Významné pokroky v chápání významu řasinek byly učiněny od poloviny 90. let. Nicméně „fyziologická role, kterou tato organela hraje ve většině tkání, zůstává nepolapitelná“. Dodatečné studie o tom, „jak může řasnatá dysfunkce vést k tak závažným onemocněním a vývojovým patologiím“, jsou předmětem současného výzkumu.[4]
Ačkoli nehybné nebo primární řasy byly poprvé popsány v roce 1898, „buněční biologové je do značné míry ignorovali“. Ale „mikroskopisté nadále dokumentovali jejich přítomnost v buňkách většiny obratlovců“. „Primární řasinky byly dlouho považovány – až na několik výjimek – za do značné míry nepoužitelný evoluční pozůstatek, pozůstatkovou organelu. Nedávný výzkum odhalil počáteční poznatky, že řasinky jsou nezbytné pro mnoho tělesných orgánů“.[5] Mnoho savčích eukaryotických buněk je řasinek. Tyto primární řasinky hrají důležitou roli v chemosenzaci, mechanosenzaci a termosenzaci. Na řasinky lze tedy „pohlížet jako na senzorické buněčné antény, které koordinují velké množství buněčných signálních drah, někdy spojují signalizaci s řasnatou motilitou nebo alternativně s buněčným dělením a diferenciací“.[6]
Nedávné pokroky v genetickém výzkumu savců usnadnily objasnění molekulární základny pro řadu dysfunkčních mechanismů v pohyblivých i primárních strukturách řas buňky.[7] „Byly objeveny četné kritické vývojové signální dráhy“ nezbytné pro buněčný vývoj. Ty se v zásadě, ale ne výlučně nacházejí v nehybných nebo primárních řasách. Řada běžných pozorovatelných charakteristik genetických poruch a onemocnění savců je způsobena řasnatou dysgenezí a dysfunkcí. Jakmile jsou tyto charakteristiky identifikovány, popisují tak soubor charakteristických znaků řasnatosti.[8]
Cilia byly nedávno zapleteny do široké škály lidských genetických onemocnění tím, že „objevily, že četné proteiny podílející se na onemocnění savců se lokalizují do bazálních tělísek a řasinek“. Například v jediné oblasti fyziologie lidských onemocnění, cystického onemocnění ledvin, genů a proteinů příbuzných řasinkám bylo zjištěno, že mají kauzální účinek u polycystického onemocnění ledvin, nefronoftózy, Senior-Lokenova syndromu typu 5, orofaciodigitálního syndromu typu 1 a Bardet-Biedlova syndromu.[4]
Mechanismus ciliární funkce
„Ve skutečnosti je [motilní cilium] nanostroj složený snad z více než 600 proteinů v molekulárních komplexech, z nichž mnohé fungují také nezávisle jako nanostroje.“ Cilia „funguje jako mechano- nebo chemosenzory a jako buněčný globální polohovací systém pro detekci změn v okolním prostředí.“ Například ciliární signalizace hraje roli při iniciaci buněčné náhrady po poškození buněk.[6]
Kromě této smyslové role zprostředkování specifických signálních podnětů, řasinky hrají „sekreční roli, ve které se uvolňuje rozpustná bílkovina, aby měla vliv za tokem tekutiny“ v epiteliálních buňkách, a mohou samozřejmě zprostředkovat tok tekutiny přímo v případě motilní řasinky.[1] Primární řasinky v sítnici hrají roli v přenosu výživy do non-vaskularizované tyčinky a kuželové buňky z vaskularizovaných buněk několik mikrometrů za povrchem sítnice.
Signální transdukční dráhy zahrnují signalizační dráhu Hedgehog a signalizační dráhu Wnt.[9]
Podobné geny mohou mít za následek řadu různých onemocnění
„Stejně jako různé geny mohou přispívat k podobným onemocněním, tak stejné geny a rodiny genů mohou hrát roli v řadě různých onemocnění.“ Například u pouhých dvou onemocnění způsobených nefunkčními řasami, Meckel-Gruberovým syndromem a Bardet-Biedlovým syndromem, pacienti, kteří nesou mutace genů spojených s oběma onemocněními, „mají jedinečné symptomy, které nejsou vidět ani u jednoho z těchto onemocnění samostatně.“ Geny spojené s oběma odlišnými stavy „se vzájemně ovlivňují během vývoje“. Systémoví biologové se snaží definovat funkční moduly obsahující více genů a poté se zabývají poruchami, jejichž fenotypy do takových modulů zapadají.[10]
Konkrétní fenotyp se může „značně překrývat s několika stavy (ciliopatiemi), v nichž jsou do patogenity zapleteny i primární cilie. Jedním z nově vznikajících aspektů je široké spektrum genových mutací ciliopatie nalezených v rámci různých onemocnění.“[11]
„Fenotypové parametry, které definují ciliopatii, mohou být použity jak k rozpoznání buněčného základu řady genetických poruch, tak k usnadnění diagnostiky a léčby některých onemocnění neznámé etiologie“.[8]
Další zjištěné ciliopatie
Implied nebo podezření na ciliopatie
Klinické příznaky a ciliární role
Široká škála příznaků jsou potenciální klinické rysy ciliopatie.
V organismech normálního zdraví, řasy jsou kritické pro: