Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) je recesivní dědičné onemocnění vázané na chromozom X, které se vyznačuje abnormálně nízkou hladinou glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, metabolického enzymu zapojeného do pentózofosfátové cesty, který je důležitý zejména v metabolismu červených krvinek. Deficit G6PD je nejčastějším defektem lidského enzymu. U jedinců s tímto onemocněním se může projevit neimunní hemolytická anémie v reakci na řadu příčin, nejčastěji na infekci nebo expozici některým lékům či fazolím. Deficit G6PD úzce souvisí s favismem, poruchou charakterizovanou hemolytickou reakcí na konzumaci fazolí fava nebo bobu, jejíž název je odvozen od italského názvu bobu (fava). Název favismus se někdy používá pro označení nedostatku enzymu jako celku, i když je to zavádějící, protože ne u všech lidí s nedostatkem G6PD nebo favismem se projeví fyzicky pozorovatelné příznaky na konzumaci bobů.
Světová zdravotnická organizace rozděluje genetické varianty G6PD do pěti tříd, z nichž první tři představují stavy deficitu.
Většina jedinců s deficitem G6PD je asymptomatická.
Symptomatičtí pacienti jsou téměř výhradně muži, což je dáno dědičností vázanou na chromozom X, ale klinicky mohou být postiženy i přenašečky v důsledku nepříznivé lyonizace, kdy náhodná inaktivace chromozomu X v určitých buňkách vytváří populaci červených krvinek s deficitem G6PD, které koexistují s normálními červenými krvinkami. Typická žena s jedním postiženým chromozomem X vykazuje deficit přibližně u poloviny svých červených krvinek. Ve vzácných případech, včetně dvojitého deficitu X, však může být tento poměr mnohem vyšší než polovina, takže jedinec je téměř stejně citlivý jako muž.
Abnormální rozpad červených krvinek (hemolýza) při nedostatku G6PD se může projevit různými způsoby, včetně následujících:
Favismus lze formálně definovat jako hemolytickou reakci na konzumaci bobů. Všichni jedinci s favismem vykazují nedostatek G6PD. Ne všichni jedinci s deficitem G6PD však mají favismus. Například v malé studii 757 saúdských mužů vykazovalo více než 42 % z nich variantu deficitu G6PD, ale žádný z nich neměl příznaky favismu. Je známo, že favismus je častější u kojenců a dětí a genetická varianta G6PD může ovlivňovat citlivost na chemické látky. Kromě toho nejsou specifika chemického vztahu mezi favismem a G6PD dobře známa.
Drogové a environmentální spouštěče
Mnoho látek je pro osoby s deficitem G6PD potenciálně škodlivých. Rozdíly v reakci na tyto látky ztěžují individuální předpovědi. Mezi antimalarika, která mohou u lidí s deficitem G6PD způsobit akutní hemolýzu, patří primachin, pamaquin a chlorochin. Existují důkazy, že i další antimalarika mohou zhoršit nedostatek G6PD, ale pouze při vyšších dávkách. Lidé s deficitem G6PD by se měli vyhýbat také sulfonamidům (např. sulfanilamid, sulfametoxazol a mafenid), tiazol-sulfonu, methylenové modři a naftalenu, stejně jako některým analgetikům (např. aspirinu, fenazopyridinu a acetanilidu) a několika nesulfa antibiotikům (kyselině nalidixové, nitrofurantoinu, isoniazidu, dapsonu a furazolidonu). Je známo, že henna způsobuje hemolytickou krizi u kojenců s deficitem G6PD.
Nejčastěji se dědí dvě varianty (G6PD A- a G6PD Mediterranean). G6PD A- se vyskytuje u 10 % amerických černochů, zatímco G6PD Mediterranean je rozšířena na Středním východě. Známé rozšíření nemoci je do značné míry omezeno na osoby středomořského původu (Španělé, Italové, Řekové, Arméni a Židé). Předpokládá se, že tyto varianty jsou důsledkem ochranného účinku proti malárii Plasmodium falciparum a Plasmodium vivax.
Všechny mutace způsobující deficit G6PD se nacházejí na dlouhém raménku chromozomu X, v pásmu Xq28. Gen G6PD se rozkládá na 18,5 kilobázích. Jsou známy a popsány následující varianty a mutace:
Glukózo-6-fosfátdehydrogenáza (G6PD) je enzym na pentózofosfátové dráze (viz obrázek, známý také jako HMP šuntová dráha). G6PD přeměňuje glukosa-6-fosfát na 6-fosfoglukono-δ-lakton a je rychlost limitujícím enzymem této metabolické dráhy, která dodává buňkám redukční energii udržováním hladiny koenzymu nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH). NADPH zase udržuje zásobu redukovaného glutathionu v buňkách, který se používá k likvidaci volných radikálů způsobujících oxidační poškození.
Lidé s deficitem G6PD jsou proto ve stavech oxidačního stresu ohroženi hemolytickou anémií. Oxidační stres může být důsledkem infekce a chemického působení léků a některých potravin. Boby, např. fazole fava, obsahují vysoké množství vikinu, divicinu, konvicinu a isouramilu, což jsou všechno oxidanty.
Když je veškerý zbývající redukovaný glutathion spotřebován, enzymy a další bílkoviny (včetně hemoglobinu) jsou následně poškozeny oxidanty, což vede k nerovnováze elektrolytů, zkříženým vazbám a usazování bílkovin v membránách červených krvinek. Poškozené červené krvinky jsou fagocytovány a sekvestrovány (vyřazeny z oběhu) ve slezině. Hemoglobin je metabolizován na bilirubin (při vysokých koncentracích způsobuje žloutenku). Červené krvinky se v oběhu rozpadají jen zřídka, takže hemoglobin je zřídkakdy vylučován přímo ledvinami, ale v závažných případech k tomu může dojít a způsobit akutní selhání ledvin .
Deficit G6PD v alternativní dráze způsobuje hromadění glukózy, a tím dochází ke zvýšení tvorby pokročilých glykačních endproduktů (AGE). Deficit také snižuje množství NADPH, který je nezbytný pro tvorbu oxidu dusnatého (NO). Vysoký výskyt diabetu mellitu 2. typu a hypertenze u Afrokaribů na Západě by mohl přímo souviset s výskytem deficitu G6PD v těchto populacích.
Diagnóza je obecně podezřelá, pokud se u pacientů z určitých etnických skupin (viz epidemiologie) objeví anémie, žloutenka a příznaky hemolýzy po výzvách z některé z výše uvedených příčin, zejména pokud je pozitivní rodinná anamnéza.
Testy obecně zahrnují:
Pokud existuje dostatečné podezření na G6PD, je přímým testem na G6PD „Beutlerův fluorescenční bodový test“, který z velké části nahradil starší test (Motulského barvicí test). Dalšími možnostmi jsou přímé testy DNA a/nebo sekvenování genu G6PD.
Beutlerův fluorescenční bodový test je rychlý a levný test, který vizuálně identifikuje NADPH produkovaný G6PD v ultrafialovém světle. Pokud krevní skvrna nefluoreskuje, je test pozitivní; u pacientů, kteří aktivně hemolyzují, může být falešně negativní. Lze jej proto provést až 2-3 týdny po hemolytické epizodě.
Když makrofág ve slezině identifikuje RBC s Heinzovým tělískem, odstraní precipitát a malý kousek membrány, čímž vzniknou charakteristické „kousací buňky“. Pokud však vzniká velké množství Heinzových tělísek, jako je tomu v případě nedostatku G6PD, budou některá Heinzova tělíska viditelná při prohlížení RBC obarvených krystalovou violetí. Tento snadný a levný test může vést k počáteční domněnce o nedostatku G6PD, kterou lze potvrdit dalšími testy.
V akutní fázi hemolýzy může být nutná transfuze krve nebo dokonce dialýza při akutním selhání ledvin. Krevní transfuze je důležitým symptomatickým opatřením, protože transfundované erytrocyty obvykle nejsou deficientní vůči G6PD a v cirkulaci příjemce se dožijí normálního věku.
Některým pacientům může pomoci odstranění sleziny (splenektomie), protože je důležitým místem destrukce červených krvinek. Kyselina listová by měla být použita při jakémkoli onemocnění s vysokým obratem červených krvinek. Ačkoli vitamin E a selen mají antioxidační vlastnosti, jejich užívání nesnižuje závažnost nedostatku G6PD.
Deficit G6PD je nejčastější lidský enzymový defekt, který se vyskytuje u více než 400 milionů lidí na celém světě. V roce 2010 měla za následek přibližně 4 000 úmrtí na celém světě. Nejvíce jsou postiženi lidé z Afriky, Středního východu a jižní Asie, včetně těch, kteří mají tyto předky. Vedlejším účinkem tohoto onemocnění je, že poskytuje ochranu proti malárii, zejména proti formě malárie způsobené bakterií Plasmodium falciparum, která je nejsmrtelnější formou malárie. Podobný vztah existuje i mezi malárií a srpkovitou anémií. Jednou z teorií, která to vysvětluje, je, že buňky infikované parazitem Plasmodium jsou rychleji odstraňovány slezinou. Tento jev by mohl nositelům deficitu G6PD poskytovat evoluční výhodu tím, že zvyšuje jejich zdatnost v endemickém prostředí s výskytem malárie.
Zdá se, že jedinci s deficitem G6PD neonemocní žádnou chorobou častěji než ostatní lidé a mohou být méně ohroženi ischemickou chorobou srdeční a cerebrovaskulárním onemocněním než ostatní lidé.
Favismus je onemocnění, při kterém je pacient zpočátku bez příznaků, ale po 40 dnech dochází k akutnímu poškození ledvin, hemolytické anémii a četným sekundárním stavům a onemocněním v reakci na požití fazolí fava. Favismus jako diagnóza je znám již od starověku. Jedním z přísných pravidel pythagorejců bylo vyhýbat se fazolím pravděpodobně kvůli jejich potenciálnímu favismu. Existují stále nové důkazy o tom, že favismus byl ve Středomoří široce znám již před 2 500 lety, a to vzhledem k výskytu tohoto nedostatku u potomků Středomořanů včetně Arménů, Řeků, Italů, Španělů a Židů. Je možné, že se jednalo o filozofickou nebo vědeckou záležitost, neboť se věřilo, že fazole a lidé byli stvořeni ze stejného materiálu.
Moderní chápání tohoto onemocnění začalo analýzou pacientů, kteří vykazovali citlivost na primaquin. Objev deficitu G6PD se do značné míry opíral o testování dobrovolníků z řad vězňů ve státní věznici v Illinois, ačkoli dnes již takové studie nelze provádět. Když byl některým vězňům podán lék primaquin, u některých se objevila hemolytická anémie, ale u jiných ne. Po prozkoumání mechanismu pomocí testů Cr51 bylo přesvědčivě prokázáno, že hemolytický účinek primaquinu je způsoben vnitřní vadou erytrocytů.
hematologická malignita (lymfom, leukémie) -cytóza (agranulocytóza, leukocytóza, lymfocytóza, monocytóza) -penie (lymfopenie, neutropenie)
nutriční anémie: Anémie z nedostatku železa, Plummer-Vinsonův syndrom, megaloblastická anémie (perniciózní anémie), hereditární hemolytická anémie: Dědičná sférocytóza, dědičná eliptocytóza, dědičná stomatocytóza, dědičná eliptocytóza, dědičná talasemie, srpkovitá choroba/trait, dědičná sférocytóza.
získaná hemolytická anémie: HUS, MAHA, PNHaplastická anémie: Teplá autoimunitní hemolytická anémie: Získaná PRCA, Diamondova-Blackfanova anémie, Fanconiho anémie – Sideroblastická anémie – Hemochromatóza
koagulopatie: DIC – hemofilie (A, B, C, XIII) – Von Willebrandova chorobaPurpura: Henoch-Schönlein, ITP, TTPprimární hyperkoagulační stav: Deficit proteinu C –
Deficit proteinu S – Deficit antitrombinu IIIDalší krvácivé stavy: Glanzmannova trombastenie – syndrom šedých destiček – syndrom šedých destiček
WHO-I histiocytóza z Langerhansových buněk – histiocytóza z jiných než Langerhansových buněk/WHO-II (juvenilní xantogranulom, hemofagocytární lymfohistiocytóza) – maligní histiocytární onemocnění/WHO-III (akutní monocytární leukémie, maligní histiocytóza, Erdheimova-Chesterova nemoc).
Asprenie/hyposplenismus – Methemoglobinémie
Chronické granulomatózní onemocnění (CYBB) – Wiskottův-Aldrichův syndrom – X-vázaná těžká kombinovaná imunodeficience – X-vázaná agammaglobulinemie – Hyper-IgM syndrom typu 1 – IPEX
Hemofilie A – Hemofilie B – X-vázaná sideroblastická anémie – X-vázaná lymfoproliferativní choroba
Syndrom necitlivosti na androgeny/Kennedyho nemoc – Diabetes insipidus
aminokyseliny: Deficit ornitin-transkarbamylázy – okulocerebrorenální syndrom
dyslipidémie: adrenoleukodystrofie
metabolismus sacharidů: Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/nemoc ze skladování glykogenu typ IIb
porucha ukládání lipidů: Fabryho choroba
mukopolysacharidóza: Hunterův syndrom
purin-pyrimidinový metabolismus: Lesch-Nyhanův syndrom
Mentální retardace vázaná na chromozom X: Coffin-Lowryho syndrom – syndrom křehkého X – MASA syndrom – Rettův syndrom
oční poruchy: Oční albinismus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémie
ostatní: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba
Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermální dysplazie (EDA) – X-vázaná ichtyóza
Beckerova svalová dystrofie/Duchenne – Centronukleární myopatie – Myotubulární myopatie – Conradiho-Hünermannův syndrom
Alportův syndrom – Dentova choroba
Barthův syndrom – McLeodův syndrom – Simpson-Golabi-Behmelův syndrom
Poznámka: existuje jen velmi málo dominantních poruch vázaných na chromozom X. Patří mezi ně X-vázaná hypofosfatemie, fokální kožní hypoplazie, Aicardiho syndrom, Incontinentia pigmenti a CHILD.