Chemická struktura diethylstilbestrolu
Diethylstilbestrol
DES byl poprvé syntetizován počátkem roku 1938 Leonem Golbergem, tehdy postgraduálním studentem sira Roberta Robinsona v Dyson Perrins Laboratory na Oxfordské univerzitě, na základě formulace Wilfrida Lawsona na Courtauld Institute of Biochemistry, vedeného sirem Edwardem Charlesem Doddsem na Middlesex Hospital Medical School, nyní součást University College London, a zpráva o jeho syntéze byla publikována v časopise Nature dne 5. února 1938.
DES byl poprvé syntetizován anglickým univerzitním výzkumem financovaným MRC, který měl politiku proti patentování léků objevených za použití veřejných prostředků. Protože nebyl patentován, DES byl vyráběn více než 200 farmaceutickými a chemickými společnostmi po celém světě.
DES (v tabletách do 5 mg) byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států 19. září 1941 pro čtyři indikace: gonorrheal vaginitis, atrofická vaginitis, menopauzální symptomy a poporodní potlačení laktace, aby se zabránilo překrvení prsů. Indikace gonorrheal vaginitis byla zrušena, když se stalo dostupným antibiotikum penicilin. Od samého počátku byl lék vysoce kontroverzní.
V roce 1941 Charles Huggins a Clarence Hodges na univerzitě v Chicagu zjistili, že DES je první účinný lék pro léčbu metastatického karcinomu prostaty. Orchiektomie nebo DES nebo obojí byly standardní počáteční léčbou symptomatického pokročilého karcinomu prostaty po dobu více než 40 let, dokud se nezjistilo, že agonistický leuprolid GnRH má účinnost podobnou DES bez estrogenních účinků a byl schválen v roce 1985.
Od 40. let až do konce 80. let 20. století byla DES schválena FDA jako estrogenová substituční terapie pro stavy nedostatku estrogenů, jako je ovariální dysgeneze, předčasné ovariální selhání a po ooforektomii.
Ve 40. letech 20. století se DES používal mimo schválené indikace, aby se zabránilo nepříznivým výsledkům těhotenství u žen s potratem v anamnéze. 1. července 1947 FDA schválila použití DES pro tuto indikaci. První takové schválení bylo uděleno firmě Bristol-Meyers Squibb, což umožnilo použití 25 mg (a později 100 mg) tablet DES během těhotenství. Schválení byla udělena dalším farmaceutickým společnostem později ve stejném roce. Doporučený režim začínal na 5 mg denně v sedmém a osmém týdnu těhotenství (od prvního dne posledního menstruačního období), zvyšoval se každý druhý týden o 5 mg denně po dobu 14. týdne a poté se zvyšoval každý týden o 5 mg denně z 25 mg denně v 15. týdnu na 125 mg denně v 35. týdnu těhotenství. DES byl původně považován za účinný a bezpečný jak pro těhotnou ženu, tak pro vyvíjející se dítě. Byl agresivně uváděn na trh a běžně předepisován. Prodej dosáhl vrcholu v roce 1953.
Na počátku 50. let 20. století dvojitě zaslepená klinická studie na Chicagské univerzitě hodnotila výsledky těhotenství u žen, které dostávaly nebo nedostávaly DES. Studie neprokázala žádný přínos užívání DES během těhotenství; nepříznivé výsledky těhotenství nebyly sníženy u žen, které dostávaly DES. Koncem 60. let 20. století šest ze sedmi předních učebnic porodnictví uvedlo, že DES je neúčinný v prevenci potratů.
Navzdory neexistenci důkazů podporujících užívání DES k zabránění nepříznivým výsledkům těhotenství byl DES těhotným ženám podáván i v 60. letech. V roce 1971 ukázala zpráva zveřejněná v New England Journal of Medicine pravděpodobnou souvislost mezi DES a vaginálním adenokarcinomem jasných buněk u dívek a mladých žen, které byly tomuto léku vystaveny in utero. Později v témže roce FDA zaslala FDA Drug Bulletin všem americkým lékařům s doporučením nepoužívat DES u těhotných žen. FDA také odstranila prevenci potratů jako indikaci pro užívání DES a přidala těhotenství jako kontraindikaci pro užívání DES. 5. února 1975 FDA nařídila stažení 25 mg a 100 mg tablet DES s účinností od 18. února 1975. Počet osob vystavených DES během těhotenství nebo in utero během 1940-1971 není znám, ale ve Spojených státech může být až 2 miliony. DES byl používán i v dalších zemích, především ve Francii, Nizozemsku a Velké Británii.
Od 50. let až do začátku 70. let 20. století byl DES předepisován předpubertálním dívkám, aby zahájily pubertu a zastavily tak růst uzavíráním růstových plotének v kostech. Navzdory jasné spojitosti s rakovinou lékaři hormon nadále doporučovali pro „nadměrnou výšku“.
V roce 1960 bylo zjištěno, že DES je v léčbě pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen účinnější než androgeny. DES byla hormonální léčbou volby u pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen až do roku 1977, kdy FDA schválila tamoxifen, selektivní modulátor estrogenových receptorů s účinností podobnou DES, ale s menším počtem vedlejších účinků.
V roce 1973 byl ve snaze omezit používání DES mimo schválené indikace jako postkoitální antikoncepce (která se stala rozšířenou v mnoha univerzitních zdravotnických službách po zveřejnění vlivné studie v roce 1971 v JAMA) na nouzové situace, jako je znásilnění, rozeslán FDA Drug Bulletin všem americkým lékařům a lékárníkům, kteří uvedli, že FDA schválila za omezených podmínek používání DES jako postkoitální antikoncepce. V roce 1975 FDA uvedla, že ve skutečnosti nedala (a nikdy nedala) souhlas žádnému výrobci uvádět DES na trh jako postkoitální antikoncepci, ale že tuto indikaci pro nouzové situace, jako je znásilnění nebo incest, schválí, pokud výrobce poskytne označení pacienta a speciální obal, jak je stanoveno v konečném pravidlu FDA zveřejněném v roce 1975. Aby úřad FDA odradil od používání DES mimo schválené indikace jako postkoitální antikoncepce, stáhl v roce 1975 z trhu DES 25 mg tablety a nařídil označování nižších dávek (5 mg a nižší) DES dosud schválených pro jiné indikace změněné na text: „Tento lékový přípravek by neměl být používán jako postkoitální antikoncepce“ velkými písmeny na prvním řádku příbalové informace pro předepisování lékařem a na nápadném a nápadném místě obalu a krabičky. V 80. letech nahradilo používání režimu Yuzpe některých pravidelných kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek mimo schválené indikace DES jako postkoitální antikoncepce.
V roce 1978 FDA odstranila poporodní potlačení laktace, aby zabránila přeplnění prsou ze schválených indikací DES a dalších estrogenů. V 90. letech byly jedinými schválenými indikacemi DES léčba pokročilého karcinomu prostaty a léčba pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Poslední zbývající americký výrobce DES, Eli Lilly, jej přestal vyrábět a uvádět na trh v roce 1997.
Přidružené zdravotní problémy
Odhaduje se, že v USA byly v období mezi začátkem 40. a 70. let předepisovány DES 3 milionům těhotných žen. DES byl v podobném období široce předepisován také ženám v Kanadě, Velké Británii, Evropě, Austrálii a na Novém Zélandu. Bylo prokázáno, že ženy, kterým byl DES předepsán během těhotenství, mají mírně zvýšené riziko rakoviny prsu a úmrtnosti na rakovinu prsu.
DES získal proslulost, když bylo prokázáno, že způsobuje vzácný vaginální nádor u dívek a mladých žen, které byly vystaveny tomuto léku in utero. V roce 1971 publikoval časopis New England Journal of Medicine zprávu, z níž vyplývá, že sedm z osmi dívek a mladých žen (ve věku 14 až 22 let), u kterých byl diagnostikován vaginální adenokarcinom z jasných buněk, byly prenatálně vystaveny DES. Následné studie prokázaly přibližně 40násobně zvýšené riziko vaginálního/cervikálního adenokarcinomu z jasných buněk u žen vystavených DES in utero. V důsledku těchto důkazů je DES považován za zavedený lidský karcinogen. DES byl jedním z prvních transplacentárních karcinogenů objevených u lidí, což znamená, že toxin mohl procházet placentou a poškodit plod. Původně se věřilo, že placenta chrání vyvíjející se plod, ale dnes víme, že to není pravda. Dcery vystavené DES in utero mohou mít také zvýšené riziko středně těžké až těžké cervikální skvamózní buněčné dysplazie a zvýšené riziko rakoviny prsu.
Kromě karcinogenních vlastností je DES známým teratogenem, látkou schopnou způsobit malformace u dcer a synů, kteří byli vystaveni in utero. Dcery vystavené DES jsou vystaveny zvýšenému riziku abnormalit reprodukčního traktu, včetně změn vaginálního epitelu (což jako vaginální adenóza znamená, že se na povrchu pochvy vyvine typ tkáně, který se tam obecně nevyskytuje), zvýšené zóně cervikální transformace a abnormalitám dělohy, jako je děloha ve tvaru T. Tyto anomálie přispívají ke zvýšenému riziku neplodnosti a nepříznivým výsledkům těhotenství u prenatálně DES exponovaných dcer. Nejnovější publikovaný výzkum nepříznivých zdravotních výsledků DES dcer zdokumentovaný americkým Národním onkologickým institutem (NCI) vychází v říjnovém čísle New England Journal of Medicine pod autorstvím RN Hoover et al. z 6. října 2011 a uvádí tyto nežádoucí účinky a rizikové faktory: Kumulativní rizika u žen vystavených DES ve srovnání s těmi, které nebyly vystaveny, byla následující: pro neplodnost 33,3% vs. 15,5%; spontánní potrat 50,3% vs. 38,6%; předčasný porod 53,3% vs. 17,8%; ztráta těhotenství ve druhém trimestru 16,4% vs. 1,7%; ektopické těhotenství 14,6% vs. 2,9%; preeklampsie 26,4% vs. 13,7%; porod mrtvého plodu 8,9% vs. 2,6%; předčasná menopauza 5,1% vs. 1,7%; cervikální intraepiteliální neoplazie 2. nebo vyššího stupně 6,9% vs. 3,4%; a karcinom prsu ve věku 40 let nebo starší 3,9% vs. 2,2%. Dcery s prenatální expozicí DES mohou mít také zvýšené riziko děložních fibroidů a nekompetentního děložního čípku v dospělosti.
Nejméně jedna publikovaná studie výzkumníků specializujících se na psycho-sexuální vývoj zjistila, že existuje pozitivní souvislost mezi in-utero expozicí DES mezi dcerami DES a zvýšeným potenciálem dívky, která je homosexuální nebo bisexuální. Pozdější studie však dospěly k závěru, že „dosud nelze prokázat žádné jednoznačné rozdíly mezi neexponovanými a DES exponovanými ženami v chování souvisejícím s pohlavím“, a další zjistila, že „dcery DES byly o něco pravděpodobnější než neexponované ženy, že by někdy byly vdané a byly méně pravděpodobné, že by uvedly, že měly homosexuálního partnera“. Tyto studie jsou v rozporu s dřívějšími studiemi, které naznačují sklon k ženské přitažlivosti u dcer DES, stejně jako žádný náznak zvýšeného výskytu genderově-atypického chování.
Studie dcer DES nenalezly souvislost mezi expozicí DES in utero a autoimunitními onemocněními.
Na zvířecím modelu určeném ke studiu estrogenů v životním prostředí se ukázalo, že DES je obézní látka, která je schopna způsobit přírůstek hmotnosti dospělých myších samic, které byly vystaveny DES během novorozeneckého vývoje. Nadměrný přírůstek hmotnosti nebyl patrný při narození nebo v kojeneckém věku, ale vyskytl se v dospělosti.
Zpočátku méně studií dokumentovalo rizika prenatální expozice diethylstilbestrolu u mužů (označovaných jako „DES synové“). První zdokumentovaná případová studie intersexuality vyskytující se u mužů prenatálně vystavených DES byla publikována v New England Journal of Medicine v roce 1959 společností Kaplan.
V 70. a počátkem 80. let zkoumaly studie publikované na prenatálně DES exponovaných mužích zvýšené riziko rakoviny varlat, neplodnosti a urogenitálních abnormalit ve vývoji, jako je kryptorchidismus a hypospadie. Výzkum publikovaný v USA Palmerem a spol. v roce 2009 dále potvrdil důkazy těchto zjištění. Další výzkum publikovaný ve Finsku v roce 2012 dále potvrdil zvýšené riziko kryptorchidismu u mužů, kteří byli prenatálně vystaveni DES.
Americká Střediska pro kontrolu nemocí (CDC) uznala souvislost mezi expozicí diethylstilbestrolu a cystami v nadvarleti.
Americká asociace klinických endokrinologů (AACE) zdokumentovala, že prenatální expozice DES u mužů je pozitivně spojena se stavem známým jako hypogonadismus (nízké hladiny testosteronu), který může vyžadovat léčbu substituční terapií testosteronem.
Vystavení muži mohou mít větší pravděpodobnost, že jsou leváci, než neexponovaní muži.
Výzkum synů DES zkoumal hypotézu, že rozsah účinků prenatální expozice DES u mužů může zahrnovat behaviorální nebo neurologické změny a také intersexualitu. Dr. Scott Kerlin, zakladatel mezinárodní výzkumné sítě DES Sons, zdokumentoval za posledních 15 let vysokou prevalenci jedinců s potvrzenou nebo silně suspektní prenatální expozicí DES, kteří se sami identifikují jako transsexuálové, transsexuálové a intersexuálové, a mnoho jedinců, kteří uvedli, že mají potíže s dysforií pohlaví. Tato zjištění částečně vyplynula z internetové diskusní a podpůrné skupiny vytvořené pro muže vystavené DES se zdravotními problémy. Ačkoli jsou taková fóra užitečná, mají tendenci vytvářet zkreslené údaje, jednoduše proto, že přitahují jedince, kteří mají jak expozici, tak zdravotní problém, a zajišťují, že expozice a zdravotní problém budou považovány za spojené. Rozsáhlá americká studie, v níž nábor nezávisel na zdravotních problémech a v níž byla expozice DES (nebo její nedostatečná expozice) potvrzena u všech účastníků, nezjistila žádnou souvislost mezi prenatální expozicí DES a sexuální orientací, když byli muži vystavení DES srovnáváni s neexponovanými muži. V této studii však nebyl zkoumán žádný výzkum otázek genderové identity.
Po prenatální expozici embryonálních samců DES a jiným estrogenním endokrinním disruptorům dochází k různým neurologickým změnám. U zvířat, u nichž se tyto strukturální neurologické změny projevily, byly rovněž prokázány různé změny chování související s pohlavím (tzv. „feminizace samců“). Několik publikovaných studií v lékařské literatuře o psychoneuroendokrinologii zkoumalo hypotézu, že prenatální expozice estrogenům (včetně DES) může mít významný vliv na vývoj pohlavní diferenciace mozku a na následný vývoj chování a genderové identity u exponovaných samců a samic. Existují významné důkazy spojující prenatální hormonální vlivy na genderovou identitu a transsexuální vývoj.
Většina počátečních výzkumů dokumentujících psychologické účinky prenatální expozice DES byla špatně provedena, často prostřednictvím poštovní karty. Navzdory tomu některé pečlivěji provedené studie ukazují jasnou souvislost s depresí a nižšími schopnostmi vizuálně-prostorového uvažování. Jak je však uvedeno výše, toto nebylo zaznamenáno v rozsáhlé, dobře provedené studii v USA zahrnující srovnání osob vystavených DES a neexponovaných osob, v níž byla expozice DES (nebo její nedostatek) potvrzena lékařskými záznamy.
A konečně, použití DES jako „environmentálního estrogenu“, studie na zvířatech z roku 2009 určila prenatální expozici narušuje specializované mozkové buňky a jejich schopnost regulovat chemii mozku, konkrétně mění způsob, jakým buňky uvolňují a reabsorbují dopamin, důležitý chemický posel, který řídí pohyb a potěšení.
Výzkum souvislostí mezi nadměrnou prenatální expozicí estrogenu, genderovou identitou a výslednými psychiatrickými stavy pokračuje a odborné názory zůstávají v této době rozděleny.
Tento článek je označen od září 2012.
V 70. letech negativní publicita provázející odhalení dlouhodobých účinků DES vyústila v obrovskou vlnu žalob ve Spojených státech proti jeho výrobcům. Ty vyvrcholily přelomovým rozhodnutím Nejvyššího soudu Kalifornie z roku 1980, Sindell vs. Abbott Laboratories, ve kterém soud uložil vyvratitelnou domněnku odpovědnosti za podíl na trhu všem výrobcům DES, úměrnou jejich podílu na trhu v době, kdy byla droga spotřebována matkou konkrétního žalobce.
Žalobu k bostonskému federálnímu soudu podalo 53 dcer DES, které tvrdí, že jejich rakovina prsu byla důsledkem toho, že DES byla jejich matkám předepisována v době, kdy byly těhotné. Jejich případy přežily jednání Daubertové. V roce 2013 sestry Fechovy, které zahájily spor o rakovinu prsu/DES link, souhlasily s nezveřejněnou částkou vyrovnání druhý den procesu. Zbývající strany sporu obdržely různá vyrovnání.
Výzkumníci stále sledují zdravotní stav osob vystavených DES, aby zjistili, zda se s přibývajícím věkem nevyskytují další zdravotní problémy.
Současný výzkum se zabývá také DES ve třetí generaci. Jedná se o děti mužů a žen, kteří byli vystaveni DES in utero; jedná se tedy také o vnoučata žen, kterým byl DES podáván během těhotenství. Studie třetí generace jsou důležité, protože DES může být spojen s epigenetickými změnami, které zahrnují změny způsobu chování genů (nezahrnující samotnou DNA), které mohou být dědičné z jedné generace na druhou. Pokud epigenetické změny nastanou a jsou dědičné, studie třetí generace vystavené DES mají důsledky pro vliv environmentálních endokrinních disruptorů na lidské zdraví a evoluci.
Nedávné výsledky multicentrické studie amerického Národního institutu pro rakovinu (NCI) týkající se DES ukazují, že u dcer prenatálně exponovaných DES žen může být menší pravděpodobnost pravidelného menstruačního krvácení než u žen neexponovaných. Rovněž bylo zaznamenáno možné zvýšené riziko neplodnosti u starších dcer třetí generace. Studie NCI poskytuje omezené důkazy o zvýšeném riziku vrozených vad u synů nebo dcer žen, které byly prenatálně exponované DES. Bylo zaznamenáno zvýšené riziko rakoviny vaječníků u dcer prenatálně exponovaných žen, ale bylo založeno na třech případech, takže nález je považován za předběžný a vyžaduje potvrzení.
Některé důkazy naznačují, že synové prenatálně DES exponovaných žen mohou mít zvýšené riziko hypospadií, ale jiné studie naznačují, že zvýšení rizika nemusí být tak velké, jak se kdysi myslelo.
DES byl velmi úspěšný v léčbě ženské psí inkontinence pramenící ze špatné kontroly svěračů. Je stále dostupný v lékárnách a při nízké (1 mg) dávce nemá karcinogenní vlastnosti, které byly tak problematické u lidí. Obecně se podává jednou denně po dobu sedmi až deseti dnů a pak jednou týdně podle potřeby.
Během 60. let se DES používal jako růstový hormon v hovězím a drůbežím průmyslu. Později se zjistilo, že způsobuje rakovinu a byl „na konci 70. let vyřazen“. Když se zjistilo, že DES je škodlivý pro člověka, byl přesunut k veterinárnímu použití. Zjistilo se, že DES způsobuje selhání jater u koček.[citace nutná]
Diethylstilbestrol lze syntetizovat ze 4-propylanisolu.
Syntéza diethylstilbestrolu
O využití DES v hovězím průmyslu pojednává román Můj rok masa od Ruth L.