Erythromelalgie, také známá jako Mitchellova choroba (po Silasi Weirovi Mitchellovi), akromerilgie, červená neuralgie nebo erythermalgie,:816 je vzácná neurovaskulární porucha periferní bolesti, při které jsou krevní cévy, obvykle na dolních končetinách (nebo rukou), epizodicky ucpány (často denně zapnuté a vypnuté), poté se stanou hyperemickými a zanícenými. Objevuje se silná pálivá bolest (v malých smyslových nervech vláken) a zarudnutí kůže. Útoky jsou periodické a jsou obvykle spouštěny horkem, tlakem, mírnou aktivitou, námahou, nespavostí nebo stresem. Erythromelalgie se může objevit buď jako primární nebo sekundární porucha (tj. porucha sama o sobě nebo příznak jiného onemocnění). Sekundární erythromelalgie může být důsledkem periferní neuropatie malých vláken z jakékoli příčiny, esenciální trombocytózy, hypercholesterolémie, otravy houbami nebo rtutí a některých autoimunitních poruch. Primární erythromelalgie je způsobena mutací α-podjednotkového genu SCN9A v napěťově řízeném sodíkovém kanálu.
V roce 2004 se Erythromelalgie stala první lidskou poruchou, u které bylo možné asociovat mutaci iontového kanálu s chronickou neuropatickou bolestí; to bylo možné, když neurolog z Yaleovy univerzity zahlédl v časopise Journal of Medical Genetics týmovou studii pekingských genetiků nazvanou „Mutace u SCN9A, kódování alfa podjednotky sodíkového kanálu, u pacientů s primární erythromelalgií“; vznikla souvislost, že tato mutace sodíkového kanálu byla vyjádřena primárně v periferních neuronech snímajících bolest . Naopak v prosinci 2006 tým z Cambridgeské univerzity ohlásil mutaci SCN9A, která vytvořila úplný „nedostatek“ pocitu bolesti v rodině pákistánského pouličního umělce. Necítil žádnou bolest, chodil po žhavém uhlí a bodal se, aby pobavil davy.
Primární erythromelalgie může být klasifikována buď jako familiární, nebo sporadická, přičemž familiární forma se dědí autozomálně dominantním způsobem. Obě tyto formy mohou být dále klasifikovány buď jako nástup juvenilní, nebo dospělé. Nástup juvenilní formy se vyskytuje před dosažením 20 let a často před dosažením 10 let. Zatímco genetická příčina vzniku juvenilní a sporadické formy nástupu dospělé formy je často známa, u familiární formy s nástupem dospělé formy tomu tak není.
Mezi nejvýraznější příznaky erythromelalgie patří erytém, otok, bolestivá hluboká bolest měkkých tkání (obvykle vyzařující nebo vystřelující) a citlivost spolu s bolestivým pocitem pálení především v končetinách. Tyto příznaky jsou často symetrické a postihují dolní končetiny častěji než horní končetiny. Příznaky mohou postihnout také uši a obličej. U sekundární erythromelalgie obvykle ataky předcházejí primárnímu onemocnění a jsou vyvolány základním onemocněním. U primární erythromelalgie mohou ataky trvat hodinu až měsíce v kuse a vyskytují se zřídka až často vícekrát denně. Častými spouštěči těchto epizod jsou námaha, zahřívání postižených končetin a konzumace alkoholu nebo kofeinu a jakýkoli tlak na končetiny. U některých pacientů je také známo, že ataky vyvolává konzumace cukru a dokonce i melounu. Mnozí z těch, kteří trpí primární erythromelalgií, se vyhýbají nošení bot nebo ponožek, protože je známo, že teplo, které toto vyvolává, způsobuje ataky erythromelalgie. Raynaudův syndrom často koexistuje u pacientů s erythromelalgií
Obecně se zdá, že erythromelalgie se skládá z neuropatologických a mikrovaskulárních změn. Jak k tomu dochází u sekundární erythromelalgie, není dostatečně známo a může být specifické pro základní primární onemocnění. Primární stavy, u kterých bylo prokázáno, že vyvolávají erythromelalgii, jsou uvedeny v diagnostice níže.
Primární erythromelalgie je lépe pochopitelná autosomálně dominantní porucha. Neuropatologické příznaky primární erythromelalgie vznikají hyperexcitabilitou C-vláken v dorzálním kořenovém ganglionu. Konkrétně se zdá, že primárně ovlivňují neurony v těchto vláknech nociceptory (neurony zodpovědné za vnímání a vedení bolestivých podnětů). Tato hyperexcitabilita má za následek silnou pálivou bolest, kterou pacienti pociťují. Zatímco neuropatologické příznaky jsou výsledkem hyperexcitability, mikrovaskulární změny u erythromelalgie jsou důsledkem hypoexcitability. Sympatický nervový systém kontroluje kožní vaskulární tonus a změněná reakce tohoto systému na podněty, jako je teplo, pravděpodobně vede k pozorovaným mikrovaskulárním příznakům. V obou případech jsou tyto změny excitability typicky způsobeny mutací sodíkového kanálu NaV1.7. Tyto rozdíly ve změnách dráždivosti mezi sympatickým nervovým systémem a nociceptory jsou způsobeny odlišnou expresí sodíkových kanálů jiných než NaV1.7 v nich.
S erythromelalgií indukovanou medikací je spojováno několik léků včetně námelových derivátů jako bromokriptin a pergolid, verapamil a nifedipin.
Konzumace dvou druhů příbuzných hub, Clitocybe acromelalga z Japonska a Clitocybe amoenolens z Francie, vedla k několika případům houbami indukované erythromelalgie, která trvala od 8 dnů do 5 měsíců.
Pozn.: Tento oddíl se týká výhradně primární erythromelalgie, neboť sekundární forma je příliš špatně pochopena.
Existuje 10 známých mutací v napěťově řízeném sodíkovém kanálu α-podjednotce kódovacího genu NaV1.7, SCN9A. Tento kanál je exprimován primárně u nociceptorů dorzálního kořenového ganglionu a sympatických gangliových neuronů. 9 z těchto mutací bylo podrobeno dalšímu studiu a u všech bylo prokázáno, že vedou k podobným biofyzikálním změnám, Tabulka 1. Jak je patrné z tabulky 1, primárním účinkem mutací erythromelalgie jsou kanály NaV1.7, které se aktivují při hyperpolarizovanějších potenciálech. Kanály NaV1.7 působí převážně jako prahové senzory a iniciují akční potenciály. Následkem tohoto posunu v jejich aktivačním profilu vznikají kanály, které se otevírají blíže klidovému membránovému potenciálu. U mnoha mutací je tento posun aktivace doprovázen posuny v napěťové citlivosti rychlé a/nebo pomalé inaktivace, často v depolarizovaném směru. Výsledkem jsou kanály, které jsou otevřeny delší dobu, což způsobuje větší a delší změny membránového potenciálu.
Některé z těchto mutantních kanálů byly exprimovány v dorzálním kořenovém ganglionu (DRG) nebo sympatických neuronech. U DRG neuronů exprimujících mutaci F1449V je vyžadován nižší práh pro tvorbu akčního potenciálu (93,1 ± 12,0 pA) než u těch, které exprimují kanály divokého typu (124,1 ± 7,4 pA). Dále, zatímco DRG neurony exprimující kanály divokého typu reagují pouze s několika akčními potenciály, ty, které exprimují kanály F1449V, reagují vysokofrekvenčním sledem akčních potenciálů. Podobný účinek je pozorován u DRG neuronů exprimujících mutace L858H a A863P. Zde je také patrná změna klidového membránového potenciálu, který je depolarizován 4-7 mV oproti kanálu divokého typu exprimujícímu buňky. Situace je však odlišná u sympatických neuronů exprimujících mutaci L858H. Zatímco L858H exprimující sympatické gangliony jsou depolarizovány ~5mV oproti neuronům exprimujícím divoký typ, jejich práh pro iniciaci akčního potenciálu je výrazně vyšší. Navíc, zatímco proudová injekce 40pA po dobu 950 ms vyvolává v sympatických neuronech exprimujících divoký typ kanálů v průměru 6 akčních potenciálů, tato stimulace evokuje pouze přibližně 2 akční potenciály se sníženým přesahem u sympatických neuronů exprimujících L858H mutantní kanály. Další zkoumání prokázalo, že rozdíly v odezvě mezi DRG a sympatickými neurony jsou způsobeny expresí NaV1.8 u prvně jmenovaných. Následkem toho exprese kanálů NaV1.8 u sympatických neuronů také exprimujících L858H mutant NaV1.7 má za následek vznik neuronů s depolarizovaným klidovým membránovým potenciálem, které nicméně mají normální práh akčního potenciálu a přesah.
Účinnou, i když nedoporučenou léčbou příznaků erythromelalgie je ochlazení postiženého místa. Aktivace kanálů divokého typu není ochlazením ovlivněna. Mutantní kanály L858F jsou však při ochlazení aktivovány při depolarizovanějších potenciálech než při normální tělesné teplotě. Při teplotě 16 °C je aktivační V½ mutantního kanálu pouze o 4,6mV hyperpolarizovanější než při teplotě 35 °C 9,6mV hyperpolarizovanější. Rychlá inaktivace je ovlivněna podobným způsobem jak u kanálů divokého typu, tak u kanálů L858F mutace a je tedy nepravděpodobné, že by přispěla k ústupu příznaků v důsledku ochlazení. Zatímco takové ochlazení pravděpodobně neovlivní těla neuronálních buněk, axony a terminy exprimují NaV1.7 a jsou přítomny v kůži.
Erythromelalgie je někdy způsobena jinými poruchami. Částečný seznam onemocnění, o nichž je známo, že vyvolávají erythromelalgii, je uveden níže.
U sekundární erythromelalgie je léčba základní primární poruchy primární metodou léčby, i když aspirin může zmírnit příznaky erythromelalgie. Mechanické ochlazení končetin jejich zvýšením, vložením do chladné vody nebo častým řízením okolního prostředí je často nutné neustále, protože dochází ke vzplanutí v důsledku sympatické autonomní dysfunkce kapilár. Bolest, která ji doprovází, je silná a léčí se samostatně (bolest je podobná CRPS, fantomové končetině nebo thalamickému bolestivému syndromu).
Primární léčba erythromelalgie je symptomatická, tj. léčí pouze bolestivé příznaky. Mezi specifické taktiky léčby patří vyhýbání se spouštěčům ataky, jako jsou: teplo, změna teploty, cvičení nebo nadměrná námaha, alkohol a kořeněná jídla. Tento seznam není v žádném případě vyčerpávající, protože existuje mnoho spouštěčů, které spouštějí „planoucí“ epizodu. Zatímco chladné prostředí pomáhá udržet příznaky pod kontrolou, od koupele ve studené vodě jako takové se odrazuje, protože bolest trpících erythromelalgií je extrémní. Ve snaze o dodatečnou úlevu mohou trpící nechtěně způsobit poškození tkáně nebo smrt, tj. nekrózu.[citace nutná] Jedna klinická studie prokázala účinnost i.v. lidokainu nebo perorálního mexilitinu, i když je třeba poznamenat, že rozdíly mezi primární a sekundární formou nebyly studovány. Jiná studie prokázala slibnost pro misoprostol, zatímco jiná prokázala, že gabapentin, venlafaxin a perorální hořčík mohou být také účinné.
Anekdotální důkazy ukazují, že kombinace léků, jako je duloxetin a pregabalin, je účinnou cestou ke zmírnění příznaků erythromelalgie ve spojení s analgezií.[citace nutná] Většina lidí s erythromelalgií nezachází do remise a příznaky jsou někdy přítomny na určité úrovni.
Opět, anekdoticky, mnoho z těch, kteří trpí EM jsou předepsány ketaminové lokální krémy jako způsob řízení bolesti na dlouhodobé bázi (PMID: 16549702, Arch Dermatol. 2006 Mar;142(3):362-4. ).
Život s erythromelalgií může mít za následek zhoršení kvality života, což má za následek neschopnost fungovat na pracovišti, nedostatečnou mobilitu, depresi a je sociálně odcizující; je třeba vyššího vzdělání praktických lékařů. Stejně jako u mnoha vzácných onemocnění, mnoha lidem s EM nakonec trvá roky, než zjistí diagnózu a dostanou odpovídající léčbu.
Výzkum genetických mutací pokračuje, ale existuje málo klinických studií zaměřených na život s erythromelalgií. V rámci farmaceutických společností je velmi naléhavé poskytnout řešení těm, kteří trpí bolestí, jako je ta s erythromelalgií.
CACNA1A (Familiární hemiplegická migréna 1, Epizodická ataxie 2, Spinocerebellární ataxie typ-6) · CACNA1C (Timothyho syndrom, Brugadův syndrom 3, Long QT syndrom 8) · CACNA1F (Oční albinismus 2, CSNB2A) · CACNA1S (Hypokalemická periodická paralýza 1, Thyrotoxická periodická paralýza 1) · CACNB2 (Brugadův syndrom 4)
RYR1 (maligní hypertermie, centrální onemocnění) · RYR2 (CPVT1, ARVD2)
SCN1A (familiární hemiplegická migréna 3, GEFS+ 2, febrilní záchvat 3A) · SCN1B (Brugadův syndrom 6, GEFS+ 1) · SCN4A (hypokalemická periodická paralýza 2, hyperkalemická periodická paralýza, Paramyotonia congenita, draslíkem zhoršená myotonie) · SCN4B (syndrom dlouhého QT 10) · SCN5A (Brugadův syndrom 1, syndrom dlouhého QT 3) · SCN9A (erythromelalgie, febrilní záchvat 3B, porucha paroxysmální extrémní bolesti, vrozená necitlivost na bolest)
SCNN1B/SCNN1G (Liddlův syndrom) · SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G ( Pseudohypoaldosteronismus 1AR)
KCNA1 (Epizodická ataxie 1) · KCNA5 (Familiální fibrilace síní 7) · KCNC3 (Spinocerebellární ataxie typ-13) · KCNE1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Long QT syndrom 5) · KCNE2 (Long QT syndrom 6) · KCNE3 (Brugadův syndrom 5) · KCNH2 (Short QT syndrom) · KCNQ1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Romano-Wardův syndrom, Short QT syndrom, Long QT syndrom 1, Familiální fibrilace síní 3) · KCNQ2 (BFNS1}
KCNJ1 (Bartterův syndrom 2) · KCNJ2 (Andersen-Tawilův syndrom, syndrom dlouhého QT 7, syndrom krátkého QT) · KCNJ11 (TNDM3) · KCNJ18 (Thyrotoxická periodická paralýza 2)
CFTR (cystická fibróza, vrozená absence chámovodu) · CLCN1 (Thomsenova choroba, Myotonia congenita) · CLCN5 (Dentova choroba) · CLCN7 (Osteopetrosis A2, B4 · BEST1 (Vitelliformní makulární dystrofie) · CLCNKB (Bartterův syndrom 3)
TRPC6 (FSGS2) · TRPML1 (Mucolipidosis type IV)
GJA1 (Oculodentodigital dysplasia, Hallermannův-Streiffův syndrom, Hypoplastic left heart syndrome) · GJB1 (Charcot-Marie-Tooth disease X1) · GJB2 (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrom, Ichthyosis hystrix, Bart-Pumphreyův syndrom, Vohwinkelův syndrom) · GJB3/GJB4 (Erythrokeratodermia variabilis, Progresivní symetrická erythrokeratodermie) · GJB6 (Cloustonova hidrotická ektodermální dysplazie)
AQP2 (Nefrogenní diabetes insipidus 2)