Struktura nikotinového acetylcholinového receptoru (nAchR: PDB 2BG9), který je velmi podobný GABAA receptoru. Nahoře: boční pohled na nAchR zasazený do buněčné membrány. Dole: pohled na receptor z extracelulární strany membrány. Podjednotky jsou označeny podle názvosloví GABAA a jsou zaznamenána přibližná místa vazeb GABA a benzodiazepinů (BZ) (mezi α- a β-podjednotkami a mezi α- a γ-podjednotkami).
Schematická struktura GABAA receptoru. Vlevo: GABAA monomerní podjednotka vsazená do lipidové dvouvrstvy (žluté čáry spojené s modrými koulemi). Čtyři transmembránové α-helice (1-4) jsou zobrazeny jako válce. Disulfidová vazba v C-terminální extracelulární doméně, která je charakteristická pro rodinu cys-loopových receptorů (která zahrnuje GABAA receptor), je zobrazena jako žlutá čára. Vpravo: Pět podjednotek symetricky uspořádaných kolem centrálního chloridového aniontového vodivého póru. Extracelulární smyčky nejsou zobrazeny pro přehlednost.
GABAA receptor je jedním ze dvou ligandem řízených iontových kanálů zodpovědných za zprostředkování účinků kyseliny gama-aminomáselné (GABA), hlavního inhibičního neurotransmiteru v mozku. Zdá se, že kromě vazebného místa GABA má komplex GABAA receptorů odlišná alosterická vazebná místa pro barbituráty, etanol, inhalační anestetika, furosemid, GHB, kavalaktony, neuroaktivní steroidy a pikrotoxin.
Proteinový komplex GABAA receptorů je také molekulárním cílem benzodiazepinové (BZ) třídy uklidňujících léků, a proto je tento komplex někdy označován jako benzodiazepinový receptor (BzR). Nicméně benzodiazepiny se nevážou na stejné receptorové místo na proteinovém komplexu jako endogenní ligand, GABA. Vzhledem k tomu, že vazba některých BZ není specifická pro GABAA receptory a některé GABAA receptory jsou necitlivé na BZ, doporučil IUPHAR nahradit název benzodiazepinový receptor BZ-senzitivním GABAA receptorem.
Receptor je multimerický transmembránový receptor, který se skládá z pěti podjednotek uspořádaných kolem centrálního póru. Receptor se nachází v membráně svého neuronu v synapsi. ligand GABA je endogenní sloučenina, která způsobuje otevření tohoto receptoru; jakmile se proteinový receptor naváže na GABA, změní konformaci uvnitř membrány a otevře pór, aby umožnily chloridovým iontům (Cl−) projít elektrochemickým gradientem. Protože reverzní potenciál chloridů je u většiny neuronů blízko nebo více negativní než klidový membránový potenciál, aktivace GABAA receptorů má tendenci stabilizovat klidový potenciál a může ztížit excitačním neurotransmiterům depolarizaci neuronu a vytvoření akčního potenciálu. Čistý efekt je typicky inhibiční, snižuje aktivitu neuronu. GABAA kanál se otevírá rychle a tím přispívá k rané části inhibičního postsynaptického potenciálu (IPSP).
Endogenní ligand, který se váže na benzodiazepinový receptor, je inosin.
GABAA receptory jsou členy velké „Cys-loop“ superrodiny evolučně příbuzných a strukturně podobných ligandem řízených iontových kanálů, které zahrnují také nikotinové acetylcholinové receptory, glycinové receptory a receptor 5HT3. Pro GABAA receptor existují četné podjednotkové izoformy, které určují agonistickou afinitu receptoru, šanci na otevření, vodivost a další vlastnosti.
U lidí jsou jednotky následující:
Existují tři jednotky ρ (GABRR1, GABRR2, GABRR3), které se však nespojují s výše uvedenými klasickými jednotkami GABAA, ale spíše homooligomerizují za vzniku GABAC receptorů.
Pět podjednotek se může různě kombinovat a vytvářet GABAA kanály, ale nejběžnějším typem v mozku je pentamer složený ze dvou α, dvou β a γ (α2β2γ).
Receptor váže dvě molekuly GABA, na rozhraní α a β podjednotky.
Jiné ligandy (kromě GABA) interagují s GABAA receptorovým komplexem za účelem zvýšení chloridové vodivosti (agonisté), snížení vodivosti (inverzní agonisté) nebo navázání na receptor a nemají jiný účinek než zabránit navázání agonistů nebo inverzních agonistů (antagonisté). Proto ligandy pro GABAA receptor pokrývají řadu účinků od plného agonismu přes antagonismus až po inverzní agonismus.
Plné agonisty vykazují velké množství účinků včetně antiúzkostných (anxiolytických), myorelaxancia, sedace, antikonvulze a při dostatečně vysokých dávkách i anestezie. Částečné agonisty mohou vykazovat podmnožinu těchto vlastností (například anxiolytické bez sedace).
Mezi takové další agonistické ligandy patří
Muscimol je agonista používaný k odlišení GABAA od GABAB receptoru.
Plní inverzní agonisté, jako je DMCM, mají anxiogenní a křečovité vlastnosti, zatímco částeční inverzní agonisté mohou být užiteční jako pomůcky v paměti a učení a jako antidota k agonistům GABA. Příkladem částečného inverzního agonisty je Ro15-4513.
Užitečnou vlastností mnoha ligandů benzodiazepinových receptorů je, že mohou vykazovat selektivní vazbu na určité podskupiny receptorů, které zahrnují specifické podjednotky. To umožňuje určit, které kombinace podjednotek GABAA receptorů jsou převládající v konkrétních oblastech mozku a poskytuje vodítko, které kombinace podjednotek mohou být zodpovědné za behaviorální účinky léků působících na GABAA receptory. Tyto selektivní ligandy mohou mít farmakologické výhody v tom, že mohou umožnit oddělení žádoucích terapeutických účinků od nežádoucích vedlejších účinků. Do klinického použití se dosud dostalo jen málo subtypových selektivních ligandů, ale některé příklady těchto sloučenin, které jsou široce používány ve vědeckém výzkumu, jsou Bretazenil (subtyp-selektivní částečný agonista), Imidazenil (částečný agonista u některých subtypů, slabý antagonista u jiných) a QH-ii-066 (plný agonista vysoce selektivní pro α5 subtyp).
5-HT receptor (5-HT3 serotoninový receptor (A)) – GABA receptor (GABA A (α1, α2, α3, α4, α5, α6, β1, β2, β3, γ2, γ3, ε), GABA C (ρ1, ρ2)) – Glycinový receptor (α1, α2, β) – Nikotinic acetylcholinový receptor (α1, α2, α3, α4, α5, α7, α9, β1, β2, β3, β4, δ, ε, (α4)2(β2)3, (α7)5, typ Ganglion, typ Muscle)
AMPA (1, 2, 3, 4) – Kainate (1, 2, 3, 5) – NMDA (1, 2A, 2B, 2C, 2D)
Purinergní receptory (P2X (1, 2, 3, 4, 5, 7, L1))