Heterozzygotní výhoda (heterozygotní výhoda) popisuje případ, kdy má heterozygotní genotyp vyšší relativní kondici než homozygotní dominantní nebo homozygotní recesivní genotyp. Specifický případ heterozygotní výhody je způsoben jedním lokusem známým jako overominance. [citace nutná]
Polymorfismus lze udržovat selekcí upřednostňující heterozygotu a tento mechanismus se používá k vysvětlení výskytu některých druhů genetické variability. Běžným příkladem je případ, kdy heterozygota zprostředkovává výhody i nevýhody, zatímco oba homozygoté zprostředkovávají nevýhodu. Dobře známým případem heterozygotní výhody je případ genu, který se podílí na srpkovité anémii.
Sdělené výhody a nevýhody jsou často dosti komplikované, protože daný znak nebo morf může ovlivnit více než jeden gen. Hlavní geny mají téměř vždy více účinků (pleiotropismus), které mohou současně přenášet na stejný organismus oddělené výhodné a nevýhodné znaky. V tomto případě stav prostředí organismu zajistí selekci, s čistým účinkem buď zvýhodňujícím, nebo pracujícím v opozici vůči genu, dokud není dosaženo ekologicky stanovené rovnováhy.
Heterozygotní výhoda je hlavním základním mechanismem pro heterózu neboli „hybridní vitalitu“, což je zlepšená nebo zvýšená funkce jakékoliv biologické kvality u hybridního potomka.
Heterozygotní výhoda v teorii
Když jsou dvě populace jakéhokoli sexuálního organismu odděleny a izolovány jedna od druhé, frekvence škodlivých mutací v obou populacích se bude v průběhu času lišit, a to genetickým posunem. Je však velmi nepravděpodobné, že po dlouhém období separace budou v obou populacích převládat stejné škodlivé mutace. Vzhledem k tomu, že mutace se ztrátou funkce bývají recesivní (vzhledem k tomu, že dominantní mutace tohoto typu obecně brání organismu v reprodukci a tím přenosu genu na další generaci), výsledek jakéhokoli křížení mezi oběma populacemi bude vhodnější než rodič.
Tento článek se zabývá specifickým případem fitness nadměrnosti, kdy je fitness výhoda kříže způsobena tím, že je heterozygotní pouze na jednom konkrétním lokusu.
Případy výhody heterozygotů byly prokázány u několika organismů, včetně člověka. První experimentální potvrzení výhody heterozygotů bylo u Drosophila melanogaster, ovocné mouchy, která byla modelovým organismem pro genetický výzkum. V klasické studii Kalmus prokázal, jak může polymorfismus přetrvávat v populaci díky výhodě heterozygotů.
Kalmus objevil mutovanou alelu autosomálního genu, která vyjadřovala ebenovou barvu těla a další selektivní výhody v obrazci, který byl autosomálně dominantní. Stejná alela také vyjadřovala drsné nevýhody v obrazci, který byl zcela recesivní. Když moucha zdědila dvě kopie mutace (homozygotní), vyjadřovala tmavě ebenovou barvu, ale byla také obzvláště slabá a byla vystavena drsné reprodukční nevýhodě.
Pokud by jediným účinkem mutované alely byla slabost, takže by přinášela pouze nevýhody, přirozený výběr by tuto verzi genu vyřadil, dokud by z populace nevyhynula. Stejná mutace však přinášela i výhody, neboť zajišťovala lepší životaschopnost jedinců, kteří byli heterozygoty. heterozygot nevyjadřoval žádnou z nevýhod homozygotů, přesto však získal lepší životaschopnost. Divoký typ homozygota byl naprosto zdravý, ale neměl lepší životaschopnost heterozygoty, a byl tedy v nevýhodě oproti heterozygotě v přežití a rozmnožování.
Tato mutace, která se na první pohled jevila jako škodlivá, poskytovala heterozygotům dostatečnou výhodu, aby byla prospěšná, takže v genofondu zůstávala v dynamické rovnováze. Kalmus uvedl mouchy s ebenovou mutací do populace divokého typu. Ebenová alela přetrvávala ve studii po mnoho generací much, s genotypovými frekvencemi, které se pohybovaly od 8 do 30%. V experimentálních populacích byla ebenová alela rozšířenější, a proto byla výhodnější, když byly mouchy chovány při nízkých, suchých teplotách, ale méně v teplém, vlhkém prostředí.
Heterozygotní výhoda v lidské genetice
Srpkovitá anémie (SCA) je genetická porucha, která je způsobena přítomností dvou neúplně recesivních alel. Když jsou červené krvinky nemocného vystaveny podmínkám s nízkým obsahem kyslíku, buňky ztrácejí svůj zdravý kulatý tvar a stávají se srpkovitými. Tato deformace buněk může způsobit, že se usadí v kapilárách a připraví ostatní části těla o drahocenný kyslík. Když se neléčí, osoba se SCA může trpět bolestivými periodickými záchvaty, které často způsobují poškození vnitřních orgánů, mrtvice nebo anémii. Typicky má onemocnění za následek předčasnou smrt.
Vzhledem k tomu, že genetická porucha je neúplně recesivní, osoba s jedinou SCA alelou a jednou nezasaženou alelou bude mít „smíšený“ fenotyp: Postižený nebude pociťovat škodlivé účinky nemoci, přesto bude mít srpkovitou anémii, přičemž některé červené krvinky podstoupí benigní účinky SCA, ale nic tak závažného, aby to bylo škodlivé. Postižení srpkovitou anémií jsou také známí jako přenašeči: Pokud mají dva přenašeči dítě, je pětadvacetiprocentní šance, že jejich dítě bude mít SCA, padesátiprocentní šance, že jejich dítě bude přenašečem, a pětadvacetiprocentní šance, že dítě nebude mít ani SCA, ani nebude přenašečem. Pokud by přítomnost SCA alely propůjčovala pouze negativní znaky, očekávali bychom, že její četnost bude klesat generaci za generací, až bude její přítomnost zcela eliminována selekcí a náhodou.
Existují však přesvědčivé důkazy, které naznačují, že v oblastech s přetrvávajícími výskyty malárie mají jedinci s heterozygotním stavem zřetelnou výhodu (a proto jsou jedinci s heterozygotními alelami v těchto oblastech mnohem častější). Ti s benigním srpkovitým stavem mají odolnost vůči malariální infekci. Patogen, který nemoc způsobuje, stráví část svého cyklu v červených krvinkách a ti se srpkovitými buňkami účinně zastaví patogen v jeho stopách, dokud imunitní systém nezničí cizí tělíska. Tito jedinci mají velkou imunitu vůči infekci a mají větší šanci přežít nákazy. Avšak ti, kteří mají dvě alely pro SCA, mohou malárii přežít, ale typicky zemřou na své genetické onemocnění, pokud nemají přístup k pokročilé lékařské péči. Ti z homozygotního normálního nebo divokého typu případu budou mít větší šanci na úspěšné předání svých genů, v tom, že není šance, že jejich potomci trpí SCA; přesto jsou náchylnější k úmrtí na malariální infekci dříve, než mají šanci předat své geny.
Tato odolnost vůči infekci je hlavním důvodem, proč se stále setkáváme s alelou SCA a onemocněním SCA. Nejvíce se vyskytuje u populací, kde malárie byla a často stále představuje závažný problém. Přibližně každý 375 Afroameričanů je přenašečem, protože jejich nedávný původ pochází z oblastí postižených malárií, což je mnohem méně než ve střední Africe. Vyšší četnost výskytu alel mají i další populace v Africe, Indii, Středomoří a na Blízkém východě. S tím, jak se pro populace postižené malárií stává stále dostupnější účinná antimalarická léčba, můžeme očekávat, že četnost výskytu alel u SCA bude klesat, pokud bude léčba SCA nedostupná nebo bude účinná jen částečně. Pokud bude účinná léčba srpkovité anémie dostupná ve stejné míře, můžeme očekávat, že četnost výskytu alel zůstane u těchto populací na současné úrovni. V této souvislosti odkazuje „účinnost léčby“ spíše na reprodukční způsobilost, kterou poskytuje, než na míru zmírnění utrpení.
Cystická fibróza neboli CF je autozomálně recesivní dědičné onemocnění plic, potních žláz a trávicího ústrojí. Porucha je způsobena poruchou proteinu CFTR, který řídí mezimembránový transport chloridových iontů, který je nezbytný pro udržení rovnováhy vody v těle. Porucha proteinu způsobuje tvorbu viskózního hlenu v plicích a ve střevním traktu. Před moderní dobou by děti narozené s CF měly průměrnou délku života jen několik let, ale moderní medicína umožnila těmto lidem dožít se dospělosti. Nicméně i u těchto jedinců, mužů i žen, způsobuje CF typicky sterilitu. Je to nejčastější genetické onemocnění u lidí evropského původu.
Přítomnost jediné mutace CF může ovlivnit přežívání lidí postižených nemocemi zahrnujícími ztrátu tělesných tekutin, typicky v důsledku průjmů. Nejčastějším z těchto neduhů je cholera, která v průběhu dějin zabila mnoho Evropanů. Ti s cholerou by často zemřeli na dehydrataci v důsledku ztráty střevní vody. Ke studiu odolnosti vůči choleře byl použit myší model CF a výsledky byly publikovány v Science v roce 1994 (Gabriel, et al.). Heterozzygotní (nosná) myš měla méně sekreční průjem než normální, nenosící myši. Tak se na čas ukázalo, že odolnost vůči choleře vysvětluje selektivní výhodu toho, že je přenašečem CF a proč je stav přenašeče tak častý.
Tato teorie byla zpochybněna. Hogenauer a spol. zpochybnili tuto populární teorii lidskou studií. Předchozí údaje byly založeny výhradně na pokusech na myších. Tito autoři zjistili, že stav heterozygoty je nerozeznatelný od stavu bez nosiče.
Další teorie o prevalenci mutace CF říká, že poskytuje odolnost vůči tuberkulóze. Tuberkulóza byla zodpovědná za 20% všech úmrtí v Evropě mezi lety 1600 a 1900, takže i částečná ochrana proti této nemoci by mohla být zodpovědná za současnou genovou frekvenci.
Od roku 2007 je selektivní tlak pro vysokou prevalenci genů CF mutací stále nejistý. Přibližně 1 z 25 osob evropského původu je přenašečem onemocnění a 1 z 2500 až 3000 narozených dětí je postiženo cystickou fibrózou.
Triosefosfátová izomeráza (TPI) je centrální enzym glykolýzy, hlavní cesta buněk k získání energie metabolizujících uhlíkových cukrů. U lidí jsou určité mutace v rámci tohoto enzymu, které ovlivňují dimerizaci tohoto proteinu, příčinou vzácného onemocnění, nedostatku triosefosfátové izomerázy. Jiné mutace, které inaktivují enzym (= null alely) jsou letální při homozygotní dědičnosti (dvě defektní kopie TPI genu), ale nemají žádný zjevný účinek jako heterozygoty (jedna defekt a jedna normální kopie). Nicméně frekvence heterozygotních null alel je mnohem vyšší, než se očekávalo, což naznačuje heterozygotní výhodu i pro TPI null alely. Důvod není znám, nicméně nové vědecké výsledky naznačují, že buňky se sníženou aktivitou TPI jsou odolnější proti oxidačnímu stresu PlosOne, Dec. 2006
Rezistence na infekci virem hepatitidy C
Je prokázáno, že genetická heterozygozita u lidí poskytuje zvýšenou odolnost vůči určitým virovým infekcím. Mezi HCV infikovanými jedinci je významně nižší podíl heterozygozity HLA-DRB1 než u neinfikovaných případů. Rozdíly byly výraznější u alel zastoupených jako funkční supertypy (P = 1,05 x 10(-6)) než u genotypů s nízkým rozlišením (P = 1,99 x 10(-3)). Tato zjištění představují důkaz, že heterozygozita poskytuje výhodu mezi přenašeči různých alel supertypu HLA-DRB1 proti progresi infekce HCV do konečného stádia onemocnění jater v rozsáhlé, dlouhodobé studijní populaci.
MHC heterozygozita a preference lidského pachu
Mnohonásobné studie prokázaly, že ve dvojitě zaslepených experimentech dávají ženy přednost vůni mužů, kteří jsou heterozygotní, a to na všech třech místech výskytu MHC loci. Důvody navrhované pro tato zjištění jsou spekulativní, bylo však namítnuto, že heterozygozita na místě výskytu MHC loci vede k tomu, že více alel bojuje proti širší škále onemocnění, což může zvýšit míru přežití proti širší škále infekčních onemocnění. Druhé tvrzení bylo testováno v experimentu, který ukázal, že přemnožení myší, které vykazují heterozygozitu MHC, zvyšuje jejich zdraví a míru přežití proti infekcím s více kmeny.