HIV

Toto je základní článek. Psychologický výzkum v této oblasti viz:

Virus lidské imunodeficience (HIV) je lentivirus (člen rodiny retrovirů), který může vést k syndromu získané imunodeficience (AIDS), což je onemocnění u lidí, při kterém začne selhávat imunitní systém, což vede k život ohrožujícím oportunním infekcím. Předchozí názvy tohoto viru zahrnují lidský T-lymfotropní virus-III (HTLV-III), virus asociovaný s lymfadenopatií (LAV) a retrovirus asociovaný s AIDS (ARV).[1][2]

K nákaze virem HIV dochází přenosem krve, spermatu, vaginální tekutiny, pre-ejakulátu nebo mateřského mléka. V těchto tělesných tekutinách je HIV přítomen jako volné virové částice i virus v infikovaných imunitních buňkách. Čtyři hlavní cesty přenosu jsou nechráněný pohlavní styk, kontaminované jehly, mateřské mléko a přenos z infikované matky na její dítě při narození (vertikální přenos). Screening krevních produktů na přítomnost viru HIV do značné míry eliminoval přenos krevními transfuzemi nebo infikovanými krevními produkty v rozvinutém světě.

Infekce HIV u lidí je nyní pandemická. Společný program OSN pro HIV/AIDS (UNAIDS) a Světová zdravotnická organizace (WHO) odhadují, že od 1. prosince 1981, kdy byla nemoc AIDS poprvé rozpoznána, zabila AIDS více než 25 milionů lidí. Odhaduje se, že asi 0,6 procenta světové populace je infikováno HIV.[3] Jen v roce 2005 si AIDS vyžádal odhadem 2,4–3,3 milionu životů, z nichž více než 570 000 byly děti. Třetina těchto úmrtí se vyskytuje v subsaharské Africe, což zpomaluje hospodářský růst a zvyšuje chudobu.[4] Podle současných odhadů má být virem HIV v Africe infikováno 90 milionů lidí, což vede k minimálnímu odhadu 18 milionů sirotků.[5] Antiretrovirová léčba snižuje úmrtnost i nemocnost infekce HIV, ale běžný přístup k antiretrovirové léčbě není ve všech zemích k dispozici.[6]

HIV primárně infikuje životně důležité buňky v lidském imunitním systému, jako jsou pomocné T buňky (konkrétně CD4+ T buňky), makrofágy a dendritické buňky. Infekce HIV vede k nízkým hladinám CD4+ T buněk třemi hlavními mechanismy: za prvé přímým virovým usmrcením infikovaných buněk; za druhé zvýšeným výskytem apoptózy v infikovaných buňkách; a za třetí usmrcením infikovaných CD4+ T buněk cytotoxickými lymfocyty CD8, které rozpoznají infikované buňky. Když počty CD4+ T buněk klesnou pod kritickou úroveň, imunita zprostředkovaná buňkami je ztracena a tělo se postupně stává náchylnějším k oportunním infekcím.

Nakonec se u většiny jedinců infikovaných HIV rozvine AIDS (syndrom získané imunodeficience). Tito jedinci většinou umírají na oportunní infekce nebo zhoubné nádory spojené s postupným selháním imunitního systému.[7] Bez léčby se přibližně u 9 z každých 10 osob s HIV rozvine AIDS po 10-15 letech. Mnohé pokroky mnohem dříve.[8] Léčba antiretrovirotiky zvyšuje očekávanou délku života lidí infikovaných HIV. I poté, co HIV postoupilo do diagnostikovatelné formy AIDS, se průměrná doba přežití antiretrovirové terapie (k roku 2005) odhaduje na více než 5 let.[9] Bez antiretrovirové terapie obvykle nastává smrt během jednoho roku.[10] Doufáme, že současná a budoucí léčba může umožnit jedincům infikovaným HIV dosáhnout očekávané délky života blížící se průměrné délce života široké veřejnosti.

HIV je příslušníkem rodu Lentivirus,[11] je součástí čeledi Retroviridae.[12] Lentivirusy mají mnoho společných morfologií a biologických vlastností. Mnoho druhů je infikováno lentivirusy, které jsou charakteristicky zodpovědné za dlouhodobá onemocnění s dlouhou inkubační dobou.[13] Lentivirusy jsou přenášeny jako jednovláknové, pozitivní smysl, obalené RNA viry. Po vstupu do cílové buňky je genom virové RNA převeden na dvouvláknovou DNA virálně kódovanou reverzní transkriptázou, která je přítomna ve virové částici. Tato virová DNA je pak integrována do buněčné DNA virálně kódovanou integrázou spolu s hostitelskými buněčnými kofaktory,[14] tak, aby genom mohl být přepsán. Jakmile virus infikuje buňku, jsou možné dvě cesty: buď se virus stane latentním a infikovaná buňka bude dále fungovat, nebo se virus stane aktivním a replikuje se a uvolní se velké množství virových částic, které pak mohou infikovat další buňky.

Existují dva kmeny HIV, o nichž je známo, že existují: HIV-1 a HIV-2. HIV-1 je virus, který byl původně objeven a označen jako LAV. Je virulentnější, relativně snadno se přenáší a je příčinou většiny infekcí HIV na celém světě. HIV-2 je méně přenosný a je z velké části omezen na západní Afriku.[15]

Předpokládá se, že HIV vzniklo u primátů v subsaharské Africe a na člověka se přeneslo počátkem 20. století.[16] První práce rozpoznávající vzorec oportunních infekcí byla publikována 4. června 1981.[17]

Dva druhy viru HIV infikují člověka: HIV-1 a HIV-2. Předpokládá se, že oba druhy viru pocházejí ze západní a střední Afriky a přeskočily druh (zoonóza) z subhumánního primáta na člověka. Předpokládá se, že virus HIV-1 vznikl v jižním Kamerunu poté, co během dvacátého století přeskočil z divokých šimpanzů (Pan troglodytes troglodytes) na člověka.[18][19] Vyvinul se z viru simiánské imunodeficience (SIVcpz)[20] HIV-2 může naopak pocházet z opice Sooty Mangabey (Cercocebus atys), opice ze Starého světa z Guineje-Bissau, Gabonu a Kamerunu.[15]

Nové světové opice jsou zajímavou výjimkou v přenosu HIV. Předpokládá se, že jejich imunita je způsobena zpětnou transpozicí genu cyklofilinu do intronu TRIM5. Výsledkem je fúzní gen, který poskytuje sovím opicím odolnost vůči infekci HIV-1.
[21]

Kontroverze kolem objevu viru HIV byly intenzivní poté, co francouzský vědec Luc Montagnier a americký výzkumník Robert Gallo tvrdili, že jej objevili, v roce 1983, respektive 1984.[22] V roce 1987 byl spor nejprve urovnán na politické úrovni, přičemž oba týmy získaly stejné zásluhy.[22] V roce 1991 studie potvrdila, že vzorky v Gallově laboratoři ve skutečnosti pocházely z Montagnierovy.[22] V roce 1994 vláda USA připustila, že Francouzi by měli dostat lví podíl zásluh.[23]

Institut Karolinska udělil polovinu Nobelovy ceny za fyziologii nebo medicínu za rok 2008 Montagnierovi a jeho kolegyni Françoise Barré-Sinoussiové „za objev „viru lidské imunodeficience“. Druhá polovina připadla Haraldu zur Hausenovi za nesouvisející práci o viru lidského papilomu.[24] Gallo údajně řekl, že je „zklamáním“, že nebyl zařazen, ale že všichni tři příjemci ceny si tuto poctu zaslouží. [25] Tisková zpráva Institutu Karolinska uvedla „Brzy po objevení viru přispělo několik skupin k definitivnímu prokázání HIV jako příčiny syndromu získané lidské imunodeficience (AIDS).“[24]

Byly identifikovány tři hlavní přenosové cesty HIV. HIV-2 se přenáší mnohem méně často cestou z matky na dítě a sexuální cestou než HIV-1.

Většina infekcí HIV je získána nechráněným sexuálním stykem. K sexuálnímu přenosu může dojít, když infikovaný sexuální sekret jednoho partnera přijde do styku s genitální, ústní nebo rektální sliznicí druhého partnera.

Správné a důsledné používání latexových kondomů snižuje riziko sexuálního přenosu HIV asi o 85%.[34] Nicméně spermicid může ve skutečnosti zvýšit míru přenosu z muže na ženu v důsledku zánětu pochvy.[35]

Metaanalýza 27 observačních studií provedených před rokem 1999 v subsaharské Africe naznačila, že mužská obřízka snižuje riziko infekce HIV.[36] Následný přezkum však naznačil, že korelace mezi obřízkou a HIV v těchto observačních studiích mohla být způsobena matoucími faktory.[37] Pozdější studie, v nichž byli neobřezaní muži náhodně přiřazeni k lékařské obřízce ve sterilních podmínkách a bylo jim poskytnuto poradenství a jiní muži nebyli obřezáni, byly provedeny v Jižní Africe,[38] Keni[39] a Ugandě[40] a vykázaly snížení přenosu HIV u heterosexuálního pohlaví o 60 procent, 53 procent a 51 procent. V důsledku toho panel odborníků svolaný WHO a sekretariátem UNAIDS „doporučil, aby byla mužská obřízka nyní uznána jako další důležitý zásah ke snížení rizika heterosexuálně získané infekce HIV u mužů.“[41] Výzkum objasňuje, zda existuje historický vztah mezi mírou mužské obřízky a mírou HIV v různých sociálních a kulturních kontextech.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Na druhou stranu někteří jihoafričtí lékařští experti vyjádřili obavu, že opakované používání nesterilizovaných čepelí při tradiční obřízce dospívajících chlapců může ve skutečnosti šířit HIV.[42]

Obecně platí, že pokud se infikovaná krev dostane do kontaktu s jakoukoli otevřenou ránou, může dojít k přenosu HIV.
Tato přenosová cesta může být příčinou infekcí u uživatelů nitrožilních drog, hemofiliků a příjemců krevních transfuzí (i když většina transfuzí je v rozvinutém světě kontrolována na HIV) a krevních produktů. Obavy vzbuzuje také u osob, kterým je poskytována lékařská péče v regionech, kde je rozšířená nevyhovující hygiena při používání injekčních pomůcek, jako je například opakované používání jehel v zemích třetího světa. Nakaženi byli také zdravotničtí pracovníci, jako jsou zdravotní sestry, laboratorní pracovníci a lékaři, i když k tomu dochází vzácněji. Rizikem infekce mohou být také lidé, kteří dávají a dostávají tetování, piercing a zjizvení.

Vzhledem k tomu, že přenos HIV krví se stal známý zdravotnický personál je povinen chránit se před kontaktem s krví pomocí univerzálních opatření.

K přenosu viru z matky na dítě může dojít in utero během těhotenství a během porodu při porodu. Při absenci léčby se míra přenosu mezi matkou a dítětem pohybuje kolem 25 procent.[28] Pokud je však k dispozici kombinovaná antiretrovirová léčba a císařský řez, může být toto riziko sníženo až na jedno procento.[28]

Kojení také představuje riziko infekce pro dítě.

HIV byl nalezen v nízkých koncentracích ve slinách, slzách a moči infikovaných jedinců, ale nejsou zaznamenány žádné případy infekce těmito sekrety a potenciální riziko přenosu je zanedbatelné.[43]

Na rozdíl od některých jiných virů infekce virem HIV nezajišťuje imunitu proti dalším infekcím, zejména v případě geneticky vzdálenějších virů. Byly hlášeny jak inter- a intrakladové mnohočetné infekce,[44] a dokonce spojené s rychlejší progresí onemocnění.[45] Vícečetné infekce jsou rozděleny do dvou kategorií v závislosti na načasování získání druhého kmene. Koinfekce se týká dvou kmenů, které byly zřejmě získány ve stejnou dobu (nebo příliš blízko k rozlišení). Reinfekce (nebo superinfekce) je infekce druhým kmenem v měřitelném čase po prvním. Obě formy dvojí infekce byly hlášeny u HIV u akutní i chronické infekce po celém světě.[46][47][48][49]

HIV se svou strukturou liší od jiných retrovirů. Je zhruba kulovitý[50]
s průměrem asi 120 nm, přibližně 60krát menší než červená krvinka, přesto na virus velký.[51] Je složen ze dvou kopií pozitivní jednovláknové RNA, která kóduje devět genů viru uzavřených kuželovitou kapsidou složenou z 2000 kopií virového proteinu p24.[52] Jednovláknová RNA je pevně vázána na nukleokapsidové proteiny, p7 a enzymy potřebné pro vývoj virionu, jako je reverzní transkriptáza, proteázy, ribonukleáza a integráza. Matrice složená z virového proteinu p17 obklopuje kapsidu zajišťující integritu virionové částice.[52] Ta je zase obklopena virovou obálkou, která se skládá ze dvou vrstev tukových molekul zvaných fosfolipidy odebraných z membrány lidské buňky, když se z buňky vyklube nově vytvořená virová částice. V obalu viru jsou vloženy proteiny hostitelské buňky a asi 70 kopií komplexního proteinu HIV, který vyčnívá povrchem virové částice.[52] Tento protein, známý jako Env, se skládá z uzávěru tvořeného třemi molekulami zvanými glykoprotein (gp) 120 a kmene tvořeného třemi molekulami gp41, které ukotvují strukturu do obalu viru.[53] Tento glykoproteinový komplex umožňuje viru navázat se na cílové buňky a spojit se s nimi, a zahájit tak infekční cyklus.[53]
Oba tyto povrchové proteiny, zejména gp120, byly považovány za cíle budoucí léčby nebo vakcín proti HIV.[54]

Genom RNA se skládá z nejméně 7 strukturálních mezníků (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS, INS) a devíti genů (gag, pol a env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu a tev) kódujících 19 proteinů. Tři z těchto genů, gag, pol a env, obsahují informace potřebné k vytvoření strukturálních proteinů pro nové virové částice.[52] Například env kódy pro protein zvaný gp160, který je štěpen virovým enzymem za vzniku gp120 a gp41. Šest zbývajících genů, tat, rev, nef, vif, vpru a vpu (nebo vpx v případě HIV-2), jsou regulační geny pro proteiny, které řídí schopnost HIV infikovat buňky, produkovat nové kopie viru (replikovat se) nebo způsobovat onemocnění.[52] Dva Tat proteiny (p16 a p14) jsou transkripčními transaktivátory pro promotor LTR působící vazbou na prvek TAR RNA. Protein Rev (p19) se podílí na přesouvání RNA z jádra a cytoplazmy vazbou na prvek RRE RNA. Protein Vif (p23) zabraňuje působení APOBEC3G (buněčný protein, který deaminuje DNA:RNA hybridy a/nebo interferuje s Pol proteinem). Protein Vpr (p14) zastavuje dělení buněk v G2/M. Protein Nef (p27) reguluje CD4 (hlavní virový receptor), stejně jako molekuly MHC třídy I a třídy II.[55][56][57] Nef také interaguje s doménami SH3. Protein Vpu (p16) ovlivňuje uvolňování nových virových částic z infikovaných buněk.[52] Konce každého vlákna HIV RNA obsahují sekvenci RNA zvanou long terminal repeat (LTR). Oblasti v LTR fungují jako přepínače pro kontrolu produkce nových virů a mohou být spouštěny proteiny buď z HIV nebo hostitelské buňky. Prvek Psi se podílí na balení virového genomu a rozpoznává jej Gag a Rev proteiny. Prvek SLIP (TTTT) se podílí na posouvání snímků v Gag-Pol čtecím snímku potřebném k vytvoření funkčního Pol.[52]

Pojem virový tropismus označuje typy buněk, které HIV infikuje. HIV může infikovat celou řadu imunitních buněk, jako jsou CD4+ T buňky, makrofágy a mikrogliální buňky. Vstup HIV-1 do makrofágů a CD4+ T buněk je zprostředkován interakcí obalového glykoproteinu virionu (gp120) s molekulou CD4 na cílových buňkách a také s chemokinovými koreceptory.[53]

T-tropní izoláty, neboli kmeny indukující synchronitidu (SI), se replikují v primárních CD4+ T buňkách i v makrofázích a pro vstup využívají α-chemokinový receptor CXCR4.[58][59][60] Dvojtropní kmeny HIV-1 jsou považovány za přechodné kmeny viru HIV-1, a jsou tedy schopny používat CCR5 i CXCR4 jako koreceptory pro vstup viru.

α-chemokin SDF-1, ligand pro CXCR4, potlačuje replikaci T-tropních HIV-1 izolátů. Toho dosahuje tím, že snižuje expresi CXCR4 na povrchu těchto buněk. HIV, kteří používají pouze receptor CCR5, jsou označováni jako R5, ti, kteří používají pouze CXCR4, jsou označováni jako X4 a ti, kteří používají obojí, X4R5. Použití samotného coreceptoru však nevysvětluje virový tropismus, protože ne všechny viry R5 jsou schopny použít CCR5 na makrofázích pro produktivní infekci[58] a HIV může také infikovat podtyp myeloidních dendritických buněk[61], které pravděpodobně tvoří rezervoár, který udržuje infekci, když počty CD4+ T buněk poklesly na extrémně nízkou úroveň.

Někteří lidé jsou rezistentní vůči určitým kmenům HIV.[62] Příkladem toho, jak k tomu dochází, jsou lidé s mutací CCR5-Δ32; tito lidé jsou rezistentní vůči infekci virem R5, protože mutace brání viru HIV ve vazbě na tento koreceptor, což snižuje jeho schopnost infikovat cílové buňky.

Pohlavní styk je hlavním způsobem přenosu HIV. Jak X4, tak R5 HIV jsou přítomny v semenné tekutině, která se přenáší z muže na jeho sexuálního partnera. Viriony pak mohou infikovat četné buněčné cíle a šířit se do celého organismu. Proces selekce však vede k převládajícímu přenosu viru R5 touto cestou.[63][64][65] Jak tento selektivní proces funguje, se stále zkoumá, ale jedním z modelů je, že spermie mohou selektivně přenášet R5 HIV, protože mají na svém povrchu CCR3 i CCR5, ale ne CXCR4[66] a že pohlavní epiteliální buňky přednostně sekvestrují virus X4.[67] U pacientů infikovaných subtypem B HIV-1 často dochází k záměně koreceptorů v pozdním stádiu onemocnění a objevují se T-tropní varianty, které mohou prostřednictvím CXCR4 infikovat celou řadu T buněk.[68] Tyto varianty se pak agresivněji replikují se zvýšenou virulencí, která způsobuje rychlou depleci T buněk, kolaps imunitního systému a oportunní infekce, které znamenají nástup AIDS.[69] V průběhu infekce tak může být klíčovým krokem v progresi AIDS virová adaptace na používání CXCR4 místo CCR5. Řada studií s jedinci infikovanými subtypem B zjistila, že mezi 40 a 50 % pacientů s AIDS se mohou vyskytovat viry fenotypu SI a pravděpodobně X4.[70][71]

HIV vstupuje do makrofágů a CD4+ T buněk adsorpcí glykoproteinů na svém povrchu na receptory na cílové buňce následovanou fúzí virového obalu s buněčnou membránou a uvolněním HIV kapsidy do buňky.[72][73]

Vstup do buňky začíná interakcí trimerického obalového komplexu (gp160 spike) a CD4 i chemokinového receptoru (obecně buď CCR5 nebo CXCR4, ale je známo, že ostatní interagují) na buněčném povrchu.[72][73] gp120 se váže na integrin α4β7 a aktivuje LFA-1 centrální integrin podílející se na vzniku virologických synapsí, které usnadňují efektivní šíření HIV-1 mezi buňkami.[74] Glp160 spike obsahuje vazebné domény pro CD4 i chemokinové receptory.[72][73] První krok fúze zahrnuje vysokoafinní vazbu CD4 vazebných domén gp120 na CD4. Jakmile se gp120 naváže na protein CD4, prochází obalový komplex strukturální změnou, která vystavuje chemokinové vazebné domény gp120 a umožňuje jim interagovat s cílovým chemokinovým receptorem.[72][73] To umožňuje stabilnější dvousložkové navázání, které umožňuje N-terminálnímu fúznímu peptidu gp41 proniknout do buněčné membrány.[72][73] Opakované sekvence v gp41, HR1 a HR2 pak interagují, což způsobuje kolaps extracelulární části gp41 do vlásenky. Tato struktura smyčky přibližuje virus a buněčné membrány, což umožňuje fúzi membrán a následný vstup virové kapsidy.[72][73]

Jakmile se HIV naváže na cílovou buňku, je do buňky injekčně vpravena HIV RNA a různé enzymy, včetně reverzní transkriptázy, integrázy, ribonukleázy a proteázy.[72]
Během transportu na bázi mikrotubulů do jádra je virový jednovláknový RNA genom přepsán do dvouvláknové DNA, která je pak integrována do hostitelského chromozomu.

HIV může touto cestou CD4-CCR5 infikovat dendritické buňky (DCs), ale může být použita i jiná cesta používající lektinové receptory C-typu specifické pro manózu, jako je DC-SIGN.[75] DCs jsou jednou z prvních buněk, se kterými se virus během pohlavního přenosu setkal. V současné době se předpokládá, že hrají důležitou roli tím, že přenášejí HIV na T buňky, jakmile byl virus zachycen ve sliznici DCs.[75]

Replikace a přepis

Jakmile virová kapsida vstoupí do buňky, enzym zvaný reverzní transkriptáza uvolní jednovláknovou (+)RNA z připojených virových proteinů a zkopíruje ji do komplementární DNA.[76] Tento proces reverzní transkripce je extrémně náchylný k chybám a právě během tohoto kroku může dojít k mutacím. Takové mutace mohou způsobit lékovou rezistenci. Reverzní transkriptáza pak vytvoří komplementární DNA vlákno, které vytvoří dvouvláknový virový DNA meziprodukt (vDNA). Tento vDNA je pak transportován do buněčného jádra. Integrace virové DNA do genomu hostitelské buňky je prováděna jiným virovým enzymem zvaným integráza.[76]

Reverzní transkripce genomu HIV do dvouvláknové DNA

Tato integrovaná virová DNA pak může ležet ladem, v latentním stádiu infekce HIV.[76] K aktivní produkci viru je třeba, aby byly přítomny určité faktory buněčné transkripce, z nichž nejdůležitější je NF-κB (NF kappa B), který je po aktivaci T buněk regulován.[77] To znamená, že buňky, které budou s největší pravděpodobností zabity virem HIV, jsou buňky, které v současnosti bojují s infekcí.

V tomto procesu replikace je integrovaný provirus zkopírován do mRNA, která je pak splácána na menší kousky. Tyto malé kousky produkují regulační proteiny Tat (což podporuje produkci nových virů) a Rev. Jak se Rev hromadí, postupně začíná inhibovat splétání mRNA.[78] V této fázi jsou strukturální proteiny Gag a Env produkovány z celoplošné mRNA. Celoplošná RNA je ve skutečnosti genomem viru; váže se na protein Gag a je balena do nových virových částic.

Zdá se, že HIV-1 a HIV-2 balí svou RNA odlišně; HIV-1 se naváže na jakoukoli vhodnou RNA, zatímco HIV-2 se přednostně naváže na mRNA, která byla použita k vytvoření samotného proteinu Gag. To může znamenat, že HIV-1 je lépe schopen mutovat (infekce HIV-1 postupuje k AIDS rychleji než infekce HIV-2 a je zodpovědná za většinu globálních infekcí).

Poslední krok virového cyklu, sestavení nových virů HIV-1, začíná na plazmatické membráně hostitelské buňky. Env polyprotein (gp160) prochází přes endoplazmatické retikulum a je transportován do Golgiho komplexu, kde je proteázou rozštěpen a zpracován na dva HIV obalové glykoproteiny gp41 a gp120. Ty jsou transportovány na plazmatickou membránu hostitelské buňky, kde gp41 ukotví gp120 k membráně infikované buňky. Polyproteiny Gag (p55) a Gag-Pol (p160) se také spojují s vnitřním povrchem plazmatické membrány spolu s HIV genomovou RNA, když se formující virion začíná líhnout z hostitelské buňky. Zrání nastává buď ve formujícím se pupenu, nebo v nezralém virionu poté, co se vyklube z hostitelské buňky. Během zrání HIV proteázy rozštěpí polyproteiny na jednotlivé funkční HIV proteiny a enzymy. Různé strukturální složky se pak spojí a vytvoří zralý HIV virion.[79] Tento krok rozštěpení mohou inhibrovat proteázové inhibitory. Zralý virus je pak schopen infikovat další buňku.

Fylogenetický strom SIV a HIV.

HIV se od mnoha virů liší tím, že má velmi vysokou genetickou variabilitu. Tato diverzita je výsledkem jeho rychlého replikačního cyklu, kdy každý den vzniká 109 až 1010 virionů, spojeného s vysokou mírou mutace přibližně 3 x 10-5 na nukleotidovou bázi na jeden cyklus replikace a rekombinogenními vlastnostmi reverzní transkriptázy.[80] Tento komplexní scénář vede ke vzniku mnoha variant HIV u jediného infikovaného pacienta v průběhu jednoho dne.[80] Tato variabilita se znásobí, když je jedna buňka současně infikována dvěma nebo více různými kmeny HIV. Když dojde k souběžné infekci, může být genom potomstva virionů složen z RNA vláken ze dvou různých kmenů. Tento hybridní virion pak infikuje novou buňku, kde prochází replikací. Když se to stane, reverzní transkriptáza, přeskakováním mezi dvěma různými RNA šablonami, vygeneruje nově syntetizovanou retrovirovou sekvenci DNA, která je rekombinantní mezi oběma rodičovskými genomy.[80] Tato rekombinace je nejzřetelnější, když se vyskytuje mezi podtypy.[80]

Úzce příbuzný virus opičí imunodeficience (SIV) vykazuje poněkud odlišné chování: u svých přirozených hostitelů, afrických zelených opic a mangabejů sazí, je retrovirus přítomen ve vysokých hladinách v krvi, ale evokuje pouze mírnou imunitní odpověď[81], nezpůsobuje vznik opičího AIDS[82] a neprochází rozsáhlou mutací a rekombinací typickou pro HIV.[83] Naproti tomu infekce heterologních hostitelů (makaků rhesus nebo cynomologus) virem SIV vede ke generaci genetické rozmanitosti, která je ve stejném pořadí jako HIV u infikovaných lidí; u těchto heterologních hostitelů se rovněž rozvíjí opičí AIDS.[84] Vztah, pokud existuje, mezi genetickou diverzifikací, imunitní odpovědí a progresí onemocnění není znám.

Na základě rozdílů v env byly identifikovány tři skupiny HIV-1: M, N a O.[85] Skupina M je nejrozšířenější a je rozdělena do osmi podtypů (nebo kladů), založených na celém genomu, které jsou geograficky odlišné.[86] Nejrozšířenější jsou podtypy B (vyskytující se hlavně v Severní Americe a Evropě), A a D (vyskytující se hlavně v Africe) a C (vyskytující se hlavně v Africe a Asii); tyto podtypy tvoří větve ve fylogenetickém stromě představující rodokmen skupiny M HIV-1. Koinfekce s odlišnými podtypy dává vzniknout cirkulujícím rekombinantním formám (CRF). V roce 2000, posledním roce, kdy byla provedena analýza globální prevalence podtypů, bylo 47,2 procent infekcí na celém světě subtypu C, 26,7 procent bylo subtypu A/CRF02_AG, 12,3 procent bylo subtypu B, 5,3 procent bylo subtypu D, 3,2 procent bylo CRF_AE a zbývajících 5,3 procent bylo složeno z jiných podtypů a CRF.[87] Většina výzkumu HIV-1 je zaměřena na subtyp B; jen málo laboratoří se zaměřuje na ostatní podtypy.[88]

Genetická sekvence HIV-2 je jen částečně homologická s HIV-1 a více se podobá sekvenci SIV než HIV-1.

Klinický průběh infekce

Zobecněný graf vztahu mezi HIV kopiemi (virovou náloží) a počty CD4 v průměru průběhu neléčené HIV infekce; průběh nemoci každého konkrétního jedince se může značně lišit.                         Počet CD4+ T buněk (buněk na µl)                HIV RNA kopií na ml plazmy

Infekce HIV-1 je spojena s progresivním poklesem počtu CD4+ T buněk a zvýšením virové zátěže. Stadium infekce lze určit měřením počtu CD4+ T buněk u pacienta a hladinou HIV v krvi.

Počáteční infekce virem HIV obvykle nastává po přenosu tělních tekutin z infikované osoby na neinfikovanou. Prvním stádiem infekce, primární, neboli akutní infekce, je období rychlé virové replikace, které bezprostředně následuje po vystavení jedince viru HIV, což vede k množství viru v periferní krvi s hladinami HIV běžně blížícími se několika milionům virů na ml.[89] Tato reakce je doprovázena výrazným poklesem počtu cirkulujících CD4+ T buněk. Tato akutní virémie je spojena prakticky u všech pacientů s aktivací CD8+ T buněk, které zabíjejí buňky infikované virem HIV, a následně s tvorbou protilátek, neboli sérokonverzí. Odezva CD8+ T buněk je považována za důležitou při kontrole hladiny viru, která dosahuje vrcholu a poté klesá, protože počet CD4+ T buněk se znovu zvyšuje na přibližně 800 buněk na µl (normální hodnota v krvi je 1200 buněk na µl ). Dobrá odpověď CD8+ T lymfocytů je spojena s pomalejší progresí onemocnění a lepší prognózou, i když se tím virus nevylučuje.[90] Během tohoto období (obvykle 2-4 týdny po expozici) se u většiny jedinců (80 až 90%) vyvine chřipka nebo onemocnění podobné mononukleóze zvané akutní HIV infekce, jejíž nejčastější příznaky mohou zahrnovat horečku, lymfadenopatii, faryngitidu, vyrážku, myalgii, malátnost, boláky v ústech a jícnu a mohou také zahrnovat, ale méně často, bolest hlavy, nevolnost a zvracení, zvětšení jater/sleziny, úbytek hmotnosti, moučnatá mouka a neurologické příznaky. U infikovaných jedinců se mohou vyskytnout všechny, některé nebo žádné z těchto příznaků. Trvání příznaků je různé, v průměru 28 dní a obvykle trvají nejméně týden.[91] Vzhledem k nespecifické povaze těchto příznaků nejsou často rozpoznány jako příznaky HIV infekce. I když pacienti chodí ke svým lékařům nebo do nemocnice, budou často chybně diagnostikováni jako pacienti s jedním z častějších infekčních onemocnění se stejnými příznaky. V důsledku toho se tyto primární příznaky nepoužívají k diagnostice infekce HIV, protože se nerozvíjejí ve všech případech a protože mnohé z nich jsou způsobeny jinými častějšími onemocněními. Rozpoznání syndromu však může být důležité, protože pacient je v tomto období mnohem více infekční.[92]

Silná imunitní obrana snižuje počet virových částic v krevním oběhu, což značí začátek klinického latenčního stádia infekce. Klinická latence se může pohybovat mezi dvěma týdny a 20 lety. Během této rané fáze infekce je HIV aktivní v lymfoidních orgánech, kde se velké množství viru zachytí v síti folikulárních dendritických buněk (FDC).[93] Okolní tkáně, které jsou bohaté na CD4+ T buňky, se mohou také infikovat a virové částice se hromadí jak v infikovaných buňkách, tak jako volný virus. Jedinci, kteří jsou v této fázi, jsou stále infekční. Během této doby nesou CD4+ CD45RO+ T buňky většinu provirové zátěže.[94]

Když počty CD4+ T buněk klesnou pod kritickou úroveň, imunita zprostředkovaná buňkami se ztratí a objeví se infekce s různými oportunními mikroby. Mezi první příznaky často patří středně závažný a nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, opakující se infekce dýchacích cest (jako je sinusitida, bronchitida, zánět středního ucha, faryngitida), prostatitida, kožní vyrážky a vředy v ústech. Běžné oportunní infekce a nádory, z nichž většina je normálně kontrolována robustní imunitou zprostředkovanou CD4+ T buňkami, pak začnou ovlivňovat pacienta. Typicky se brzy ztrácí rezistence na druhy Candida a Mycobacterium tuberculosis, což vede ke zvýšené náchylnosti k orální kandidóze (moučnivce) a tuberkulóze. Později může reaktivace latentních herpetických virů způsobit zhoršení recidiv erupcí herpes simplex, pásového oparu, B-buněčných lymfomů vyvolaných virem Epstein-Barrové nebo Kaposiho sarkomu, nádoru endoteliálních buněk, který vzniká při interakci HIV proteinů, jako je Tat, s lidským herpesvirem-8. Pneumonie způsobená plísní Pneumocystis jirovecii je častá a často smrtelná. V závěrečných stádiích AIDS je výraznější infekce cytomegalovirem (jiným herpetickým virem) nebo komplexem Mycobacterium avium. Ne všichni pacienti s AIDS dostanou všechny tyto infekce nebo nádory a jsou zde další nádory a infekce, které jsou méně výrazné, ale stále významné.

Mnoho HIV pozitivních lidí si neuvědomuje, že jsou virem nakaženi.[95] Například méně než 1% sexuálně aktivního městského obyvatelstva v Africe bylo testováno a tento podíl je ještě nižší ve venkovském obyvatelstvu.[95] Navíc pouze 0,5% těhotných žen navštěvujících městská zdravotnická zařízení je konzultováno, testováno nebo dostává výsledky svých testů.[95] Opět je tento podíl ještě nižší ve venkovských zdravotnických zařízeních.[95] Vzhledem k tomu, že dárci si proto nemusí být vědomi své infekce, dárcovská krev a krevní produkty používané v lékařství a lékařském výzkumu jsou běžně testovány na HIV.[96]

Testování HIV-1 sestává z počátečního screeningu pomocí enzymově vázaného imunosorbentového testu (ELISA) k detekci protilátek proti HIV-1. Vzorky s nereaktivním výsledkem z počátečního testu ELISA se považují za HIV negativní, pokud nenastala nová expozice infikovanému partnerovi nebo partnerce s neznámým statusem HIV. Vzorky s reaktivním výsledkem ELISA se znovu testují duplicitně.[97] Pokud je výsledek některého z duplicitních testů reaktivní, vzorek se vykáže jako opakovaně reaktivní a podstoupí konfirmační testování se specifičtějším doplňkovým testem (např. Western blot nebo méně často imunofluorescenční test (IFA)). Pouze vzorky, které jsou opakovaně reaktivní podle testu ELISA a pozitivní podle IFA nebo reaktivní podle Western blot, se považují za HIV pozitivní a indikující infekci HIV. Vzorky, které jsou opakovaně reaktivní podle ELISA, poskytují příležitostně neurčitý výsledek Western blot, což může být buď neúplná protilátková odpověď na HIV u infikované osoby, nebo nespecifické reakce u neinfikované osoby.[98] Ačkoli IFA může být v těchto nejednoznačných případech použita k potvrzení infekce, tento test není široce používán. Obecně platí, že druhý vzorek by měl být odebrán o více než měsíc později a znovu testován u osob s neurčitými výsledky Western blot. I když jsou testy na nukleové kyseliny (např. virová RNA nebo proviralní metoda amplifikace DNA) mnohem méně běžně dostupné, mohou v určitých situacích také pomoci s diagnostikou.[97] Kromě toho může několik testovaných vzorků poskytnout neprůkazné výsledky kvůli nízkému množství vzorku. V těchto situacích je odebrán druhý vzorek a testován na infekci HIV.

Abakavir – nukleosidové analogové inhibitory reverzní transkriptázy (NARTI nebo NRTI)

HAART pacienta ani nevyléčí, ani rovnoměrně neodstraní všechny příznaky; po ukončení léčby se vrací vysoká hladina HIV-1, často rezistentní vůči HAART.[105][106] Navíc by trvalo více než jeden život, než by se infekce HIV pomocí HAART vyléčila.[107] Navzdory tomu mnoho jedinců infikovaných HIV zaznamenalo pozoruhodné zlepšení celkového zdraví a kvality života, což vedlo k velkému snížení nemocnosti a úmrtnosti spojené s HIV v rozvinutém světě.[102][108][109] Jedna studie naznačuje, že průměrná délka života jedince infikovaného HIV je 32 let od doby zahájení infekce, pokud je zahájena léčba, když počet CD4 je 350/µl.[110] Při absenci HAART byla pozorována progrese z infekce HIV na AIDS v mediánu mezi devíti až deseti lety a medián doby přežití po vzniku AIDS je pouze 9,2 měsíce.[10] HAART však někdy dosahuje mnohem méně než optimálních výsledků, za určitých okolností je účinný u méně než padesáti procent pacientů. Je to způsobeno celou řadou důvodů, jako jsou intolerance/nežádoucí účinky léků, předchozí neúčinná antiretrovirová léčba a infekce rezistentním kmenem HIV. Nicméně nedodržování a nepřetrvávání antiretrovirové terapie je hlavním důvodem, proč většina jedinců nemá z HAARTu prospěch.[111] Důvody nedodržování a nepřetrvávání HAARTu jsou různé a překrývají se. K nedodržování přispívají závažné psychosociální problémy, jako je špatný přístup k lékařské péči, nedostatečná sociální podpora, psychiatrické onemocnění a zneužívání drog. Složitost těchto režimů HAARTu, ať už kvůli počtu tablet, frekvenci dávkování, omezení jídla nebo jiným problémům spolu s vedlejšími účinky, které vytvářejí úmyslné nedodržování, také přispívá k tomuto problému.[112][113][114] Mezi vedlejší účinky patří lipodystrofie, dyslipidemie, inzulinová rezistence, zvýšení kardiovaskulárních rizik a vrozené vady.[115][116]

O načasování zahájení léčby HIV se stále diskutuje. Není pochyb o tom, že léčba by měla být zahájena dříve, než počet CD4 u pacienta klesne pod 200, a většina národních pokynů říká, že léčba by měla být zahájena, jakmile počet CD4 klesne pod 350; z kohortových studií však existují určité důkazy, že léčba by měla být zahájena dříve, než počet CD4 klesne pod 350.[117][108] V zemích, kde nejsou počty CD4 k dispozici, by měla být léčba nabídnuta pacientům s onemocněním stupně III nebo IV podle WHO[118].

Antiretrovirové léky jsou drahé a většina celosvětově nakažených jedinců nemá přístup k lékům a léčbě HIV a AIDS.[119] Výzkum ke zlepšení současné léčby zahrnuje snížení vedlejších účinků současných léků, další zjednodušení lékových režimů ke zlepšení jejich dodržování a určení nejlepší sekvence režimů ke zvládnutí lékové rezistence. Bohužel se má za to, že pouze vakcína je schopna pandemii zastavit. Je to proto, že vakcína by stála méně, a byla by tak cenově dostupná pro rozvojové země a nevyžadovala by každodenní léčbu.[119] Nicméně po více než 20 letech výzkumu zůstává HIV-1 obtížným cílem pro vakcínu.[119]

Slibná nová léčba zahrnuje Cre rekombinázu[120] a enzym Tre rekombinázu[121], které jsou oba schopny odstranit HIV z infikované buňky. Tyto enzymy slibují léčbu, při které jsou pacientovy kmenové buňky extrahovány, vyléčeny a znovu vstříknuty, aby se enzym rozšířil do těla. Přenesený enzym pak najde a odstraní virus.

V roce 2008 doktor Gero Hütter oznámil, že pacient s HIV-pozitivní leukémií byl „funkčně vyléčen“ po transplantaci kostní dřeně kompatibilním dárcem, který měl mutaci CCR5-Δ32 (která vyvolává rezistenci vůči HIV).[122] Po 600 dnech bez antiretrovirové léčby nebyl HIV detekovatelný v krvi nebo tkáních pacienta. Riziko úmrtnosti spojené s transplantací kostní dřeně může kontraindikovat použití této léčby u HIV-pozitivních jedinců bez leukémie nebo lymfomu.[122]

Odhadovaná prevalence HIV mezi mladými dospělými (15-49) v jednotlivých zemích na konci roku 2005.

UNAIDS a WHO odhadují, že AIDS od svého prvního uznání v roce 1981 zabil více než 25 milionů lidí, což z něj činí jednu z nejničivějších pandemií v zaznamenané historii. Navzdory nedávnému zlepšení přístupu k antiretrovirální léčbě a péči v mnoha regionech světa si pandemie AIDS vyžádala v roce 2005 odhadem 2,8 milionu (mezi 2,4 a 3,3 milionu) životů, z toho více než půl milionu (570 000) byly děti.[3]

V roce 2007 se předpokládalo, že s virem HIV žije mezi 30,6 a 36,1 milionu lidí, a tento rok zabil odhadem 2,1 milionu lidí, včetně 330 000 dětí; bylo zaznamenáno 2,5 milionu nových infekcí.[123]

Zdaleka nejhůře postiženým regionem zůstává subsaharská Afrika, kde v současné době žije s HIV odhadem 21,6 až 27,4 milionu lidí. Dva miliony [1,5 až 3,0 milionu] z nich jsou děti mladší 15 let. Více než 64 % všech lidí žijících s HIV je v subsaharské Africe, stejně jako více než tři čtvrtiny všech žen žijících s HIV. V roce 2005 žilo v subsaharské Africe 12,0 milionu [10,6 až 13,6 milionu] sirotků po AIDS.[3] Jihoafrická a jihovýchodní Asie jsou s 15 % z celkového počtu druhé nejhůře postižené. AIDS má v tomto regionu na svědomí smrt 500 000 dětí. Jihoafrická republika má největší počet pacientů s HIV na světě následovaná Nigérií.[124] Indie má odhadem 2,5 milionu infekcí (0,23 % populace), což z Indie činí zemi s třetí největší populací pacientů s HIV. V 35 afrických státech s nejvyšší prevalencí je průměrná délka života 48,3 roku – o 6,5 roku kratší, než by byla bez nemoci.[125]

Nejnovější hodnotící zpráva Oddělení Světové banky pro hodnocení operací hodnotí rozvojovou účinnost pomoci Světové banky v oblasti HIV/AIDS na úrovni jednotlivých zemí, která je definována jako politický dialog, analytická práce a poskytování úvěrů s výslovným cílem snížit rozsah nebo dopad epidemie AIDS.[126] Jedná se o první komplexní hodnocení podpory zemí v oblasti HIV/AIDS ze strany Světové banky, a to od počátku epidemie až do poloviny roku 2004. Protože cílem banky je pomáhat při realizaci národních vládních programů, jejich zkušenosti poskytují důležité poznatky o tom, jak lze národní programy v oblasti AIDS zefektivnit.

Rozvoj HAART jako účinné terapie HIV infekce a AIDS podstatně snížil úmrtnost na toto onemocnění v oblastech, kde jsou tyto léky široce dostupné. To vytvořilo mylný dojem, že toto onemocnění vymizelo. Ve skutečnosti, jak se prodlužuje očekávaná délka života osob s AIDS v zemích, kde se HAART široce používá, počet osob žijících s AIDS se podstatně zvýšil. Ve Spojených státech se počet osob s AIDS zvýšil z asi 35 000 v roce 1988 na více než 220 000 v roce 1996 a 312 000 v roce 2002[127]

V Africe se počet MTCT a prevalence AIDS začíná obracet proti desítkám let trvalého pokroku v přežití dětí. Země jako Uganda se pokoušejí omezit epidemii MTCT tím, že nabízejí služby VCT (dobrovolné poradenství a testování), PMTCT (prevence přenosu z matky na dítě) a ANC (předporodní péče), které zahrnují distribuci antiretrovirové terapie.

Někteří jedinci, včetně některých vědců, kteří nejsou uznávanými odborníky na HIV, zpochybňují spojitost mezi HIV a AIDS. [128] Někteří zpochybňují postupy používané Montagnierovou skupinou v roce 1983, stejně jako další skupiny následně, k prokázání existence HIV. [129] Jiní zpochybňují platnost současných testovacích a léčebných metod. Tato tvrzení byla prozkoumána a odmítnuta jako neplatná,[130] i když měla politický dopad, zejména v Jižní Africe, kde bylo vládní přijetí denialismu AIDS obviněno z neúčinné reakce na epidemii AIDS v této zemi.[131][132][133]

HIV · AIDS · struktura a genom HIV · HIV test · CDC Classification System for HIV Infection · HIV disease progression rates · HIV vaccine · WHO Disease Staging System for HIV Infection and Disease · AIDS dementia complex · Antiretroviral drug  · Tuberculosis (coinfection)

Původ AIDS · pandemie AIDS · Muzeum AIDS · Časová osa AIDS · Orální vakcína proti obrně Hypotéza AIDS · Přehodnocení hypotézy HIV–AIDS · Duesbergova hypotéza

International AIDS Conference · International AIDS Society · World AIDS Day · Treatment Action Campaign · UNAIDS · PEPFAR · NAMES Project AIDS Memorial Quilt · HIV and AIDS misconceptions · List of HIV-positive people · People With AIDS Self-Empowerment Movement · HIV-positive fictional characters

Subsaharská Afrika (v Jižní Africe • Uganda) · Asie (v Číně • Indie • Myanmar • Pákistán • Tchaj-wan • Japonsko) · v Latinské Americe (v Brazílii) · Karibik · Východní Evropa a střední Asie (v Rusku) · Západní Evropa · Spojené státy · Seznam zemí podle výskytu HIV/AIDS mezi dospělými

Chancroid (Haemophilus ducreyi) • Chlamydia (Chlamydia trachomatis) • Donovanóza (Granuloma Inguinale) • Lymphogranuloma venereum (LGV) (Chlamydia trachomatis) • Kapavka (Neisseria gonorrhoeae) • Syfilis (Treponema pallidum) • Ureaplasma urealyticum

Trichomoniáza (Trichomonas vaginalis)

Krabí veš/krabi • Svrab

AIDS (HIV-1/HIV-2) • Karcinom děložního čípku a genitální bradavice (kondylom) (lidský papilomavirus (HPV)) • Hepatitida B • Herpes simplex virus (HSV1/HSV2)  • Molluscum contagiosum (MCV)

Cervicitida • Epididymitida • Ektopické těhotenství • Neplodnost • Non-gonokoková uretritida (NGU) • pánevní zánětlivé onemocnění (PID) • Předčasný porod • Proctitida • Prostatitida • Reaktivní artritida • Uretritida